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研究首先从头设计构建了一条完整的酿酒酵母XIII 染色体，在该过程中观察到，当必需基因 RRN9 由野生型序列替换为合成型序列时，相应的酵母细胞呈现出长寿的表型。通过进一步研究发现，在基因 ORF 区域引入的同义密码子突变促使该基因表达提升，进而导致菌株长寿 （图二）。
为了实现长寿相关的基因靶点的快速挖掘和鉴定，研究人员基于synXIII合成型酵母建立了快速获得长寿菌的筛选系统。通过利用合成染色体XIII内置的SCRaMbLE技术，对合成型XIII 染色体的结构进行重排，并借助于体内的衰老标志物HSP104的表达强度进行高通量筛选，最后再利用微流控芯片装置进行寿命的精准测量（图三a)。通过这种方式，研究人员快速从6,000个细胞中筛选到20个长寿菌株 （图三b)。
随后，科研人员对这 20 株呈现长寿表型的菌株展开深度剖析(图四a)，通过筛查变异频率较高的基因，能够迅速检测出调控长寿的基因 （aging regulators)，如UBP8, AAC1, NAT4, BUL1 和ATG16 等。研究人员进一步对最长寿的菌株 Ycz315 进行了解析。基因组测序结果显示，该菌株在XIII染色体上一共发生了5个 SCRaMbLE 重排事件。为了研究这些重排事件如何产生长寿的表型，研究人员分别重构了单个变异菌株，发现大部分实现了长寿的细胞表型(图四b)，且暗示这些重排事件对于长寿表型具有累计效应。
综上，该研究一方面为衰老机制的研究提供了新的策略，可短时间内快速获得大量基因型和表型各异的菌株，为后续相关的研究提供大量的研究材料；另一方面该模型或有望应用于延缓衰老的靶点和相关药物的筛选。
深圳大学第一附属医院(深圳市第二人民医院)黄卫人研究员，华大生命科学研究院沈玥研究员和北京大学的谢正伟教授为该论文的通讯作者。深圳大学第一附属医院的周纯博士、黄奕锟，华大生命科学研究院的王云副研究员、付宪研究员，以及北京大学的安永盼博士为该论文的共同第一作者。此外，中科院戴俊彪课题组、曼彻斯特大学蔡毅之课题组和纽约大学Jef Boeke课题组,以及深圳国家基因库也对本项目提供了重要的帮助。本项工作是国际合成酵母基因组（Sc2.0）研究的一部分，得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、英国生物技术和生物科学研究委员会（BBSRC）、工程与物理科学研究委员会（EPSRC）、深圳-香港科技创新区等多个项目的经费支持。
遇见/致谢
1. Cell Genomics｜华大研究院沈玥团队等构建人工合成的酵母，揭示非整倍体表型恢复的两种不同途径
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本期参考文献：
遇见生物合成
合成生物学/天然产物生物合成
姊妹号“生物合成文献速递”
