第一作者：Hu Hong
通讯作者：支春义
通讯单位：香港城市大学
研究背景
最近，韩国科学技术院（KAIST）Yoonsu Park课题组，报道了一种新颖的可见光催化杂原子交换反应，可以直接将呋喃转化成吡咯化合物。该方法反应条件温和，无需化学计量含能试剂，仅得到副产物水，兼容众多呋喃化合物和有机胺、氨替代物，成功应用于多种结构复杂天然产物和药物分子的后期官能团化。机理研究表明通过单电子转移的极性反转，引发了室温下氧化还原中性的原子交换过程。相关研究成果发表在近期的《科学》杂志上（Science, 2024, 386, 99–105. DOI: 10.1126/science.adq6245）。
研究内容
五元芳杂环是一系列天然产物、药物分子和农药化学品中存在的基本片段。虽然构效关系分析通常采取微调得到符合药物靶点的药物候选物，探索芳杂环药物分子的单原子效应也很有必要，例如探索呋喃和吡咯片段对药性的影响。传统合成含呋喃基或吡咯基的药物候选物方法，需要通过线性、平行合成方法得到每个化合物，这不可避免会增加合成工作量。如果能够通过原子交换策略直接将呋喃转化成吡咯，将极大简化相关分子合成，快速得到构效关系分析所用药物候选物（Fig. 1A）。
图文解析
原子交换策略可以分成三个转化过程：芳香性的初始破坏、杂原子取代和芳香性重建。由于缺乏通用策略去协调这些步骤，多数已报道方法多需要采用分步、化学计量活化过程去将母杂环转化成更具活性形式，最终实现原子交换。无缝实现破坏、插入和重组过程的催化策略，仍然极具挑战性。最近，韩国科学技术院Yoonsu Park课题组，发展出一种新颖的自由基光催化反应，可以一步实现呋喃至吡咯的转化（Fig. 1B）。
（Fig. 1，来源：Science）
1936年，Jurjew等人首次实现呋喃至吡咯的直接转化，但需要在活性氧化铝作用下在高达450℃高温下反应下才能得到（Fig. 2A）。1971年，Lablache-Combier等人报道了紫外光激发的呋喃至吡咯直接转化方法，但产率很低（<5%）。利用自由基化学去跨过电性阻碍并促进催化转化，有望解决这些难题。为此，作者计划在光氧化还原催化下，通过极性反转策略诱导分子间亲核-亲核偶联，从而提出如Fig. 2B所示设计：光催化剂PC经光激发生成氧化性激发态光催化剂PC*；PC*单电子氧化呋喃，使呋喃发生极性反转，生成缺电子呋喃正离子A并得到PC-；A和亲核性胺发生亲核加成生成B；B和PC-发生电子转移和质子迁移，开环生成中间体C，C发生Paal-Knorr类缩合即可转化成吡咯D。虽然此设计很直接，但可能会生成呋喃和吡咯的双氧化副产物E和G。吡咯D的富电子性和C水解成F的转化，也会抑制吡咯D的生成。
基于Fig. 2B的设计，作者以3-苯基呋喃1和α,α-二甲基苄胺2为模板底物，开展反应条件筛选研究（Table 1）。通过对光催化剂、溶剂、添加剂等参数进行细致优化（Table S1-S3 in SI），得出如Fig. 2C中entry 1所示优秀反应条件：吖啶类PC1为光催化剂、二氯甲烷作溶剂，在456 nm blue LEDs光照下反应24小时，反应能以92%的高产率得到2-苯基吡咯3，且未发现生成如Fig. 2B预测的双氧化等副产物。条件筛选实验发现：1）添加剂三(五氟苯基)硼烷，能进一步提高产率至95%；2）铱光催化剂PC2催化反应只能以42%产率得到吡咯产物；2)光照和光催化剂对反应至关重要缺一不可。
（Fig. 2，来源：Science）
为了理解此光化学反应不同寻常的原子交换过程，作者开展了一系列理论和实验研究，集中于弄清以下三个问题：初始环破坏步、氧和氮原子交换过程、总体决速步。相关机理验证实验如Fig. 3所示：1）Fig. 3A的DFT理论计算结果发现，呋喃单电子氧化中间体I-1比叔丁胺单电子氧化中间体I-2能量低，产物吡咯VI也比副产物V的能量低，其它中间体II-1、III、IV和过渡态II-1-TS、G-TS1的计算能量结果也表明反应发生具有可行性和选择性；2）Fig. 3B的荧光淬灭实验发现呋喃1相比烷基胺2、产物吡咯3对PC1*具有更快淬灭速率，可能是因为π-π相互作用使得呋喃能够和PC1*发生更高效靠近和配合；3）Fig. 3C的同位素标记实验证明水是反应唯一副产物，转化具有氧化还原中性和可持续性；4）Fig. 3D的光-NMR动力学实验、Fig. 3E的可变时间归一化分析（VTNA）和Fig. 3F的开-光灯实验，能得出反应发生规律：1）光选择性诱导消耗呋喃；2）积累开环中间体；3）无光能情况下缓慢发生Paal-Knorr类缩合生成吡咯。总之，这些实验可以证明Fig. 2B中所提假设机理的合理性。
（Fig. 3，来源：Science）
基于优化出的反应条件，作者继续开展底物拓展研究。如Fig. 4所示，多种一级、二级和三级烷基胺，氨基甲酸铵、碳酸铵这两种氨替代物，3-取代、2-取代、2,5-双取代、3,4-双取代、3,4,5-三取代、2,3,5-三取代呋喃和无取代基呋喃，都适用于该反应，能以可观产率生成N-取代吡咯或吡咯产物6-62。反应兼容的官能团包括：带各种电性取代基的苯环、哌啶、链状烷烃、烯烃、酯基、缩醛、噻吩、呋喃、吲哚、无保护醇羟基、氧杂环丁烷、萘、叔丁基、金刚烷基、吡啶、炔基、吡嗪等基团。手性烷基胺参与的反应中所得产物能保持e.e.值（R-22），进一步验证烷基胺不参与光激发单电子氧化过程。此外，作者也发现苯胺、羟胺、肼等含氮亲核试剂和带氰基、硼烷等基团呋喃不兼容该反应（Figure S4 in SI）。
（Fig. 4，来源：Science）
（Figure S4，来源：Science）
最后，作者探索了该光化学反应在结构复杂天然产物和药物分子中的应用价值。如Fig. 5所示，1）三种带内酯、四氢呋喃、桥头碳、无保护醇羟基、磺酰胺、羧基等基团的复杂结构活性天然产物和药物分子，可以通过该反应以可观产率实现呋喃至吡咯的片段转化；2）氨基酸、D-葡萄糖胺、抗疟疾药物（伯氨喹）、奥司他韦（Tamiflu）和脱氢松香胺（leelamine）这些天然产物胺，能应用该方法，以可观产率将胺基转化成吡咯基，且不会发生差向异构化。
（Fig. 5，来源：Science）
文章结论
Yoonsu Park课题组发展出一种光催化杂原子交换反应，可以实现呋喃至吡咯的一步温和转化。作者期望该方法能够在制药、材料科学等学科中取得广泛应用。
END
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