在今年的世界肺癌大会（WCLC）上，强生公布了一项足以撼动非小细胞肺癌治疗的临床数据。在与奥希替尼的头对头试验中，埃万妥单抗联合治疗方案已超过奥希替尼单药治疗的总生存期。这也意味着多抗联用的三代TKI抑制剂迭代单一TKI抑制剂的时代，就此到来。
EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的驱动基因突变之一，市场规模庞大。据弗若斯特沙利文市场数据，2018年中国EGFR-TKI药物市场规模就已经达到65.2亿元，到2023年已增长至182.7亿元。
吉非替尼的上市宣布了EGFR-TKI时代的开始，到厄洛替尼和埃克替尼的获批，再到第二代EGFR-TKI阿法替尼和达可替尼的上市形成了“百家争鸣”的态势。直到2015年11月，阿斯利康奥希替尼获FDA加速批准上市。EGFR基因突变治疗领域，正式被第三代EGFR-TKI奥希替尼统治。
作为第三代EGFR-TKI，奥希替尼创造了史上最长中位无进展生存期和中位生存期记录，2020年，上市仅5年的奥希替尼销售额便已超过40亿美元，成为阿斯利康的“顶梁柱”。奥希替尼在2024H1的销售依旧强劲，全球销售额为32亿美元，排在所有抗肿瘤药物的第五位。
奥希替尼的专利是在2032年之后到期，但创新药研发的步伐远比专利到期快的多，三代EGFR-TKI的耐药也比想象中来的更快。
▍撞破耐药困境的埃万妥单抗
今年9月，强生宣布了一项针对奥希替尼的头对头临床试验，首次撼动了奥希替尼的药王地位。强生的EGFR/c-MET双抗埃万妥单抗联合第三代EGFR抑制剂Lazertinib头对头奥希替尼治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的III期MARIPOSA研究的最新临床数据显示，与奥希替尼相比，埃万妥单联合疗法显示出比奥希替尼更长的无进展生存期（PFS）以及更有优势的总生存期（OS）。
如图所示，埃万妥单抗+拉泽替尼组的中位PFS为23.7个月，而奥希替尼组为16.6个月，18个月和24个月PFS率分别为60% vs 48%和48% vs 34%。
之后，在WCLC 2024 大会上，强生公布了之后的随访OS数据。埃万妥单抗+拉泽替尼组的中位OS还未达到，而奥希替尼组的中位OS为37.3个月。而在24个月时，埃万妥单抗+拉泽替尼组和奥希替尼组的存活率分别为75%和70%；36个月时的相应值分别为61%和53%。
另外，针对奥希替尼治疗后出现进展的EGFR突变晚期NSCLC患者，根据2023 ESMO报道的MARIPOSA-2研究结果：与化疗相比，埃万妥单抗联合化疗（卡铂-培美曲塞）显著延长了PFS。该项研究也是首个在奥希替尼耐药患者中显示具有统计学意义和临床意义的PFS显著改善的III期研究。
▍多抗联用的时代，就此到来
当前，针对EGFR-TKI耐药NSCLC患者的药物类型，还有PD-1/VEGF双抗、TROP2 ADC、HER3 ADC等。
在今年美国圣地亚哥举办的世界肺癌大会（WCLC）上，康方生物公布了依沃西（PD-1/VEGF双抗）和肺癌免疫治疗“药王”K药——帕博利珠单抗的头对头三期临床数据。数据显示，依达方相较K药，可以多延缓肺癌患者的疾病进展5.3个月。
这项代号为HARMONi-2的研究，适应证是单药一线治疗PD-L1阳性NSCLC，K药被认为是该适应证的治疗金标准，上市十年累计销售额已超过千亿美元。而依沃西是全球首个在临床三期中单药和K药头对头疗效显著胜出的药物。
大会公布数据当天，康方生物港股股价收涨15.77%，依沃西的全球合作方summit公司美股收涨55.99%。斯迪富分析师维持summit买入评级，并将目标价从14美元上调至25美元。
在TROP2 ADC领域，今年10月中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，科伦博泰申报的注射用芦康沙妥珠单抗（sac-TMT，前称SKB264/MK-2870））新适应症上市申请获得受理。
芦康沙妥珠单抗一款靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC）。在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，研究人员公布了芦康沙妥珠单抗用于既往接受过治疗的晚期NSCLC患者的2期研究的最新疗效和安全性结果。结果显示，在EGFR突变型NSCLC患者亚组中，芦康沙妥珠单抗的客观缓解率（ORR）为60%，中位无进展生存期（PFS）为11.5个月，中位总生存期（OS）为22.7个月，尤其在 EGFR-TKI 耐药人群中展现出更好的疗效优势。
10月28日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，科伦博泰就芦康沙妥珠单抗也启动了一项新的III期临床，拟评估芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼对比奥希替尼单药一线治疗携带EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。
▍关山难越，药王不让锋芒
在各大创新药围攻奥希替尼时，阿斯利康也没有坐以待毙。为进一步探讨 EGFR- TKI 联合化疗在 EGFR 突变晚期 NSCLC 中的治疗潜力，奥希替尼率先开展了全球首个探讨三代 EGFR-TKI 联合化疗一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 的全球 III 期随机临床研究——FLAURA2 研究。研究的结果也没有让人失望，FLAURA2 研究再一次突破奥希替尼单药治疗的疗效边界。
首次中期分析结果显示，无论是研究者评估，还是盲态独立评审委员会（BICR）评估，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合化疗均显著延长患者的PFS约 9 个月，降低疾病进展或死亡风险 38%。值得关注的是，除了在整体人群中的优势数据外，奥希替尼联合化疗在不同亚组中同样取得了一致的疗效获益。尤其在 CNS 转移、EGFR L858R 等预后较差人群中，疗效获益更为亮眼。
无论是me-too还是me-better的同类药物，还是更新机制的前沿药物，奥希替尼耐药后的问题仍是广大肺癌患者和投资者们关注的焦点。随着多抗和联合治疗时代的到来，都给未来带来了更多的可能和期待。
本文编辑：梁嘉琛
