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伴随诊断的开发大多涉及诊断公司、药企、中心实验室三个角色。从药企角度，timeline往往是重中之重，尤其在这个卷pipeline的时期；中心实验室要么是诊断公司内部的，要么作为外部实验室在临床中承接检测的工作；那么，诊断公司则要在timeline，以及其他各种影响开发的流程、管控、步骤、资源等方面做个平衡和取舍，既要保证试剂盒能获批，也要让保证让金主满意买单。对诊断公司来说，也许这个逻辑是发生了一些微妙变化的。在过去几年伴随诊断市场、以及目前这些药物靶点还没有卷起来的时候，诊断公司大可以摆出自己最安全的开发时间，大大方方教育药企金主合理期待timeline，但现在，多的是想方设法配合药企，探索新开发路径的诊断公司，桥接、prototype、LDT，尤其在国内，现阶段伴随诊断最重要的意义不是在临床辅助医生甄别患者，而是保证药物获批，毕竟获批的说明书是一回事，商业化又是另一回事。在不牺牲必要流程和质量的前提下，也是有些快捷途径来enable药物尽快开展临床的，这里就展开说说几种诊断公司常用的加速方式：这类assay可以理解为伴随诊断试剂的最原始形态，在方法学开发完成后，做了一些小规模的验证，确保assay至少能够稳定准确地检测出目标biomarker。完整的分析性能验证并不包含在这类原型试剂中，它当然也没有针对某个cut-off值进行真实样本的验证，或许都没有形成试剂盒的形式，没有说明书，没有判读指南。原型试剂的好处也在于此，它用最少程度的研发及时间投入，换得一个还算可靠的检测方法，在还不确定最终是不是需要伴随诊断的时候，这个assay来支持一些探索性的、回顾性的研究，是完全足够的。这类原型试剂通常只需要半年左右的研发周期，对于赶ph1/2时间线，且三期计划尚未确定的情况，不失为一种快捷路径。但也由于这类assay没有经过完整的验证，在后续伴随诊断开发过程中，assay形态改变几乎是确定会发生的，甚至抗体、判读方式都会改变，那么用原型试剂分析的ph1/2临床数据，以及得到的cut-off值，直接延续至用伴随诊断试剂支持的三期临床，也会有concordance的问题。另一个问题是原型试剂转移到中心实验室的问题，这对国内有中心实验室的厂家，以及China only的临床试验倒不是问题，但对global MRCT，转移一个没有说明书和判读指南的方法，是需要诊断公司和中心实验室在技术上、商业上以及IP上的知情同意和配合的，目前还没有看到可以一以贯之、放之四海皆准（尤其IVDR）的完美解决方案，比较考验各方的配合度。IUO assay (non-GMP)
及三期临床桥接
对于三期临床的情况，如果以及确认需要伴随诊断，那么assay必然是用来入组病人的，这就涉及assay作为医疗决策用途，也意味着监管对这类assay的要求更加严格。使用IUO assay （non-GMP verified), 转移至中心实验室，验证后支持三期关键性临床的病人入组，这种方案对应使用GMP verified assay直接支持临床三期的检测。如果使用GMP verified assay，临床三期数据当然是最可靠的，未来注册也不需要提交桥接的数据。但GMP verification的过程就要1年左右，对于timeline sensitive的项目，有些诊断公司会考虑用其没有经过GMP verification的assay来支持三期病人入组，不同公司对这类assay的命名可能不同，这里统一称为Investigational Use Only (IUO Assay) Non-GMP。节省了1-1.5年的时间，代价当然也是有的。使用Non-GMP assay的风险在于，未来做GMP验证时，是有可能会assay的组份、使用条件、生产环境等做出调整的，那么使用Non-GMP assay入组的这部分临床三期病人，就应当再用GMP verified assay做个复测，最终应使用复测的数据作为临床证据递交伴随诊断注册。复测并不简单，主要原因有二，一是样本不一定在稳定性内了（IHC通常需要6个月之内的切片样本），二是阴性样本如果不在protocol中做额外规定，可能也因未入组而丢失，而诊断试剂注册同时需要阳性及阴性数据。中心实验室LDT
及三期临床桥接
另一种在临床三期先用已有assay入组，再桥接至伴随诊断GMP试剂的情况，是使用中心实验室已经开发好的LDT assay。单独列出的原因是，上述IUO试剂的归属权在诊断公司，而LDT的归属权在中心实验室。归属权的不同，即意味着试剂所有者在研发时的首要意图不同，如果说上述non-GMP verified assay是诊断公司开发伴随诊断路途中的一个站点，中心实验室的LDT大概就是平行于这条路的另一条路。上面已经提到，假设为了加速，需要用LDT先行入组注册性临床的病人仍需要在CDx GMP assay开发完成后进行桥接，那么选择站点还是另一条路的区别就在这里了——LDT和GMP assay的一致性存在一定风险。怎么规避？除了样本要留足之外，使用非诊断公司开发的LDT桥接三期样本，有条件的最好应在使用前和诊断公司的原型试剂或初步方法（此时GMP应该还没有开发完成）做个一致性比对，或者尽可能保证使用同一抗体、同一检测平台。上述两种方式都对复测样本的保证有较高要求，也需要药企和诊断公司共担风险。最后，几种可以加快临床开始时间的伴随诊断路径，都是风险与收益并存的，根据时间、预算、biomarker prevalence、伴随诊断的必要程度，每一个case最适用的情况都不同，而无论选择哪一种方案，都需要在项目初期清楚了解未来将面临的风险，进而从时间、样本和临床方案的角度做好最充分的准备。
文章来源于3号IVD车间，作者IVD车间3号维修工
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