如何培养一名合成生物学家？丨再创

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▲ BioBits Kits：一种创新的合成生物学教育工具，学生可以在没有复杂实验室设备的情况下进行实验。BioBits Kits 使得DNA编程和生物分子的观测变得直观且容易操作，非常适合用于中学或大学初级课程。https://www.mybiobits.org/

虽然我们在合成生物学教育上已经开展了一些重要的初步措施，但仍有改进和扩展的空间。我们可以通过一个全面的框架来实现这一点，该框架系统地融合了多学科的概念。此外，对于那些无法进入这些项目的学生，工程生物研究联盟（EBRC）已经创建了一个“工程生物学入门”课程模块，以帮助学生基本了解合成生物学的工具、技术和机会。

https://ebrc.org/focus-areas/education/

▲ 图 1：跨尺度解构合成生物学技术

解构框架的示意图：生物技术可以沿着不同尺度进行解构，以确定在每个尺度上对技术重要的生物现象，理解这些现象在该尺度上的工作原理，并确定工程挑战频发的尺度之间的重要交互接口。沿着尺度解构技术允许跨学科概念在单个尺度上被映射和应用，并允许通过在每个尺度上组合元素和应用概念来重建新技术。

我们的教育目标是使学生能够：
（1）明确自己的专业知识在特定合成生物学技术中的适用场景；
（2）发现自己的知识空白，且这些空白可以通过进一步的专题学习或研究合作来填补；
 （3）形成整体认知，清楚若要成功实现某个成果，需要合成生物学技术的哪些组成部分协同合作（也可称为解构）。

然而对于某一些技术，想要明显区分他们的尺度就比较困难，因为几个尺度之间相互联系较深；例如，我们很难准确定义一个在分子尺度上调控蛋白磷酸化的复合物何时开始在网络尺度上通过磷酸化级联过程处理和传递信息。学会解构合成生物学解决方案，能让从业者理解尺度之间的边界在什么情况下会变得“模糊”，从而可以利用发生在不同空间和时间尺度上现象的逐级变化，相应地进行工程设计。通过实际合成生物学技术案例研究，我们可以用互动等高质量教学方式向不同背景的学生讲授合成生物学领域的核心概念。

解构主义教学案例

解构方法提供了一个框架，通过案例研究来分析合成生物学技术。应对已下三个挑战的合成生物系统按规模进行解构：A， 环境（固氮）、B，可持续生物生产（半合成青蒿素生产）、C， 人类健康（CAR-T 疗法）挑战的合成生物系统按规模进行解构。

许多合成生物学技术可以被分解成必须在分子、线路/网络、细胞和生物群落尺度上协同工作的组件。对于每一项技术，有关道德、公平、获取、知识产权和商业考虑的社会规模概念对其成功至关重要。下面是几个典型的合成生物学技术的例子。

环境健康 —— 利用固氮细菌生产化肥。

目前世界面临着过度依赖能源密集型化学化肥的挑战，这些化学肥料过量使用时会导致环境污染，因此能够产生肥料化合物的固氮细菌提供了一种可持续农业的潜在解决方案。我们可以工程化一种细菌以产生足够的固定氮，但这要求我们能够在多个尺度上进行理解和工程设计。在分子尺度上，核心的固氮反应由氮酶复合物完成。氮酶需要与传递电子的蛋白相互作用，这些蛋白在网络/线路尺度上协同工作。在网络/线路尺度上，我们还必须要理解遗传线路层面的调控（这种调控协调氮酶组分及其辅因子合成酶的合成），因为它对控制氮酶表达存在潜在的障碍。这些尺度都嵌入在必须支持它们功能的细胞底盘中。最终，固氮细菌在土壤中的最终应用需要考虑生物群落尺度，以理解这种细菌将如何与原生土壤微生物群和目标植物相互作用。在社会尺度上，释放工程化生物体时所需的安全和生物防护策略、技术获取、哪些知识产权策略可以使绝大多数人受益，以及对利益相关者进行分析以了解该技术是否会被采用，等等问题届时都会自然而然地出现。

生化生产——半合成青蒿素生产。

青蒿素是在一年生的蒿植物黄花蒿（Artemisia annua）中产生的一线抗疟疾药物，其生长和获取可能会受到季节性变化的挑战。若想通过微生物生产更多青蒿素，需要在多个尺度上进行理解并设计工程化方案。通常的生物生产策略是将代谢途径基因整合到异源宿主中，然后进一步改造以制造目标分子。在分子尺度上，青蒿素生产需要定制的细胞色素 P450 酶 和脱氢酶。在网络尺度上，这些酶与其他酶必须在代谢途径中协同工作，仔细控制碳通量以减少有毒中间体和副反应。这种控制需要选择一个合适的细胞尺度宿主生物，以支持必要的中心碳代谢并耐受产品的酸毒性。随着生产规模的扩大，群落尺度变得很重要，因为规模的扩大需要细胞群体在复杂的生物反应器环境中相互作用，在这种环境中，其中营养物质的可用性和传输（例如氧气水平、pH 值）可能变得重要。在社会尺度上，成本和盈利能力、生产的可持续性、基础设施需求、生物化学品的可及性、公众认知和对技术的接受度等问题自然出现。

人类健康——CAR-T 细胞疗法。

嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法是一种有前景的癌症治疗方法。CAR-T 疗法旨在重新编程人类免疫系统的自然能力，识别并摧毁癌细胞，因此它需要在多个尺度上进行工程设计和考虑。在分子尺度上，CAR-T 疗法的一个关键挑战是设计 CAR 蛋白来识别癌细胞表面的独特特征，同时不识别健康细胞。一旦识别出癌细胞，CAR 必须在网络尺度内的 T 细胞中激活过程，触发细胞介导的杀伤和基因表达程序。在细胞尺度上，细胞身份的重要性变得至关重要，因为 CAR 可以在一系列免疫细胞类型中实施，每种选择都会影响 CAR 的性能。在生物群落尺度上，与副作用相关的概念（包括脱靶和靶标活性）变得很重要，这为分子尺度上可以工程化以提高特异性的 CAR 变体创造了自然交互接口。在这个尺度上，运输等概念也变得重要，例如使用 CAR-T 细胞疗法治疗实体瘤的独特挑战。在社会层面上，在分析这项技术的成功时，与安全、伦理、临床试验、成本和治疗途径相关的挑战和概念变得很重要。

海尔迈尔教义包括以下几个关键问题：1. 你想要解决的问题是什么？2. 问题的新颖性或挑战性在哪里？为什么现在是解决它的好时机？3. 这个问题以前是如何被解决的？4. 你的方法或技术的新颖之处在哪里？为什么会成功？5. 如果成功，将带来哪些影响？6. 你将如何衡量进展和成功？7. 项目的进度安排是怎样的？8. 项目成本预算是多少？

本课程分为三个模块，每个后续模块探索解构方法的更深层次的概念。根据教师和学生的兴趣，可以使用不同的案例研究来实现每个模块。在这里，我们展示了西北大学课程中从环境健康到生化生产再到人类健康主题的进展。

在人类健康部分，CAR-T 和基因驱动的技术通过一种独特的拼图方法被解构，这是一种合作和包容的学习方式，要求学生从各种理论和/或方法论的角度解决复杂问题（图 3B）。学生首先被分成几个“家庭小组”，每个小组包括一个在分子、网络、细胞/无细胞、生物群落尺度上的“尺度专家”，讨论解构他们被分配的技术的计划。虽然学生不一定在其被指定的尺度上有专长，但使用“专家”这个词旨在激发学生学习尺度概念的信心，然后让他们有能力教导同伴。然后，学生们分成小的“尺度专家组”，通过同伴教学来深入了解一个特定的尺度。学生们随后返回到他们的家庭小组，将他们的专家信息综合成一个引人入胜的技术解构，并一起讨论社会尺度。在这个活动的最后，我们将和所有学生一起，讨论跨尺度界面的技术挑战和技术的社会影响。

在课程中，每名学生需要选取一个合成生物学研究论文和一则新闻并与课程中的其他同学们分享，然后使用尺度框架对选择的一项技术案例进行彻底的解构分析，并最后在课堂上进行展示。这不仅可以让同学们相互了解更多合成生物学相关技术和相关社会尺度的话题，也帮助他们实际应用课程中学到的理论知识，同时也将是他们课程成绩的一个重要组成部分。这种任务可以有效地检验学生对合成生物学技术深度理解的能力。课程内容包括多个案例研究，这些案例不仅由教师提供，学生也可以自选，这种模式提高了学生的参与度。学生能够在这门课程的选题上有更大的自主权（例如参与科学实践），显著提高学生参与度。同时，这种灵活的课程设计也使得课程内容能够适应合成生物学这一快速发展领域的最新进展。

教授一门以合成生物学技术的定量基础为根基的课程，主要通过学习如何定义问题、发展模型、构建解释和建立论证（例如，科学实践）进行，这对学生来说是一种有益的体验。在课程在西北大学开设的三年里，共有 103 名来自化学、生物学、生物医学工程、土木与环境工程及化学工程专业的学生参加了此课程。在原文表 1 中作者整理了学生们对该课程的反馈情况。反馈显示，学生们不仅享受这门课程，而且发展了全面的思维方式、批判性思维技能、识别不同尺度界面上的挑战的能力，以及对如何在课程之外使用解构方法的理解（例如阅读文献、职业抱负）。学生们在课程结束多年后，仍然发现在课程中发展的技能具有价值，并已经应用这些技能。

解构方法的一个重要目标是训练学生在其工作概念化阶段就思考可能产生的社会尺度影响，而不是在工作完成之后。传统的科学和工程教育往往忽略了社会尺度的组成部分，或者只在人文学科（如生物伦理学）或商业课程（如知识产权）中涉及这些主题，而这些课程并没有完全将这些主题融入科学和工程学中。

我们以三种具体方式将社会尺度整合到我们的课程中：

1. 通过课程作业，训练学生分辨社会尺度上的挑战以及解决这些挑战所需的生物学功能。

2. 创造空间，让学生探讨在某个尺度（如分子、细胞、系统等）上所做的科学和工程决策，将如何更广泛地影响社会尺度的结果。以上将在不违背伦理和道德问题的基础上进行讨论。

我们关于社会尺度和生物伦理的具体讨论活动是都遵循公认的高标准生物伦理原则。我们通过几个主题进行了 Think-Pair-Share （思考-结对-分享） 的课堂讨论。这是一种互动教学法，学生首先独立思考问题，然后与同伴讨论，最后分享他们的观点。（1）与社会对生物技术的看法有关的主题；（2）与开发生物技术的意外后果相关的主题。（3）为应对意外后果而可能制定的额外保障和监管程序的主题。

例如，在课程的人类健康部分，我们讨论了使用基因驱动作为对抗疟疾的方法。我们的讨论涉及知识产权、转基因生物和规章制度；用于减轻风险的分子和细胞生物防护方法；以及公众对技术和自然的看法。我们将这些概念融入每个案例研究、学生的解构作业和讨论中，以及单独的人体研究伦理讨论。

课程的最新一期还包括了一位艺术家主导的关于科学与艺术如何相互作用以影响世界的讨论。因此，学生们经常表达对思考社会尺度以及他们对于如何能推动或颠覆我们生活的世界，感到非常兴奋。在我们的讨论中，我们没有试图寻找这个尺度上问题的答案，而是专注于呈现和讨论不同的观点，强调考虑社会尺度挑战的重要性。许多学生的观点得到了扩展，其中 34%的学生评论了社会尺度思考的重要性。

在开发这门课程时，我们制定了教学大纲、课程安排和内容，旨在能够适应其他教学环境。我们的目标是让尺度框架和解构方法足够灵活，以适应不同学校和项目的多样化学习目标，并能随着该领域的发展进行调整。为了实现这一目标，我们制作了一套模块化的课程结构、一份教学大纲和三份经过评估的解构作业及其评分标准，任何希望使用或修改这些材料的教师都可以使用这些资源（参见原文补充材料）。这些内容可以通过多种方式使用。如果教师认为从环境健康到生化生产再到人类健康的主题进展的安排可行，他们可以直接采用这套课程计划来开设一门完整的课程，既可以作为合成生物学的入门课程，也可以作为该领域的进阶课程。如果教师更倾向于从不同的主题开始，那么他们可以以我们的课程计划和结构为例，在课程开始时就对一个不同主题领域的技术进行全面解构，然后通过类似的活动探索其他主题领域。这种方法还可以用来在其他合成生物学课程中单独实施一个关于解构方法的模块。

在此模式中，可以利用案例研究激发学生对该领域的兴趣，然后再深入探讨合成生物学的工具和基本原理。选择教师擅长的案例研究非常重要，以便为学生提供丰富的学习体验并帮助他们更好地学习。增加更多形式化的跨案例比较可以帮助增强学生对解构方法的理解并推动知识的应用。课程的部分内容甚至可以作为模块添加到现有的合成生物学课程中，增加伦理组成部分。此外，三个解构作业也可以添加到现有课程中，用于教学和评估学生对解构方法的学习效果。虽然我们的课程是为高年级本科生、硕士生和初级博士生的混合班级定制的，但我们预计这种方法也容易适应其他群体的需要。

在实施这门课程的三年中，我们探索出了几个最佳实践方法。最初，这门课程是为同步远程学习设计的，后来适应了面对面的教学，这意味着课程完全兼容远程、面对面或混合教学模式。课程的核心是学生的演示和讨论。当班级规模超过 30 名学生时，实施这门课程会有一定的挑战。我们可以调整展示的数量和类型来应对这一问题。我们还尽可能地确定了合适的作业数量和课堂活动量，因为大多数作业都是自由形式的写作。提供全面的评分标准和指导有助于设定合理的期望并提高学生对课程的享受程度。虽然我们的课程没有先决条件，但先前参加过生物学和/或合成生物学课程的学生在学习上有优势。在这门课程是唯一合成生物学课程的实施中，学生可能会从一个“合成生物学入门”的模块中获益，该模块旨在帮助学生熟悉该领域的工具和技术。尽管学生的先验知识各不相同，但我们有来自化学、生物学、工程学和生物技术的学生参加了这门课程，并激发了他们从事合成生物学工作的灵感。

随着合成生物学领域的日益成熟，相关基础教学建设显得尤为重要，我们需要在各个学校之间探索共同的教学方法，以进一步推动该领域的发展。作为一个高度跨学科的领域，找到一种整合跨领域概念的统一培训方法并为学生和实践者提供一种共通语言，以实现共同的工程目标，这本身就是一个挑战。我们认为，通过强调工程生物系统的不同尺度及其应用案例，尺度框架和解构方法有助于实现这一目标，并且可以同时融合特定学科的概念。通过这种方式，尺度框架有助于教授“科学实践”（例如建模、解释、论证）和 21 世纪科学的核心思想，从而促进学科专业知识和多功能性的发展。

在这种教学框架下，尺度框架使我们能够训练来自不同学科背景的学生掌握共通的多学科概念。首先教导学生如何沿着不同的尺度解构技术，然后识别适用于每个尺度的概念，使他们能够在工程应用的背景下整合这些多元化的概念。虽然生物的涌现行为适合基于尺度的框架，但合成生物学传统上更侧重于分子和线路/网络尺度。相比之下，生物工程和生物医学工程在传统上更侧重于细胞和生物群落尺度。然而，合成生物学家和生物/生物医学工程师的目标往往是相同的：利用生物解决方案来应对全球性挑战。尺度框架使我们能够欣赏所有尺度的重要性，我们希望这能激励研究者探索传统被忽视的尺度，跨尺度合作，开发具有影响力的生物技术。

虽然我们已经开始为教授合成生物学的解构方法奠定框架，但这一工作远未完成。随着该领域的发展，我们希望解构方法也能随之进化。我们已经可以通过尺度的定义看到这一点。例如，在最近一次课程实施中深入探讨 CRISPR 基因驱动时，学生质疑了我们对生物群落尺度的定义，并积极讨论是否应该增加一个新的尺度来包含与种群遗传学等有关的概念。此外，了解其他领域如何使用尺度框架（例如计算机工程，其中的技术是从晶体管到电路、芯片再到设备构建的），可以进一步完善其在合成生物学中的应用，并推动额外的创新。例如，计算机辅助设计工具的存在可以在尺度内和跨尺度使用来设计计算机系统，这是尺度框架的一个强大的体现，对合成生物学来说是一个特别令人兴奋的前景。使用这个核心框架，可以开发课程的迭代版本，引入额外的学科特定概念，指出在每项合成生物学技术中何时可以应用这些概念。通过这种方式，受过该学科训练的学生可以学习何时以及如何与其他学科的研究人员合作，满足学习整合和跨学科的需求。我们预计，解构方法的持续采用、讨论和发展将使这些概念得到完善，以满足该领域的需求。

我们设想解构方法不仅仅是教学合成生物学的一种教育方法。相反，我们希望它被视为未来合成生物学家的一种思维方式。通过教导学生跨尺度思考，我们希望他们对制造成功的合成生物学技术所需的全面视角能够让他们识别知识空白，这些空白可以通过新的学习、新的合作或甚至推动新的研究来填补。通过将社会尺度与其他尺度放在同等重要的位置，我们希望创造一个有伦理意识的人才队伍，推动负责任的创新。通过强调实现成功所需的许多学科跨尺度的合作，我们希望欢迎多元化的观点进入合成生物学领域，以便我们共同解决社会的重大挑战。