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通讯作者：严秀平
通讯作者单位：
a 江南大学食品科学与技术国家重点实验室 无锡 214122
b江南大学食品安全国际联合实验室 无锡 214122
c 江南大学食品科学与技术学院食品安全分析研究所 无锡 214122
d江南大学 合成与生物胶体教育部重点实验室 无锡 214122
doi: 10.1016/j.asems.2022.100045
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2773045X22000450
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一、背景介绍
天然卟啉是一种参与许多生物过程的重要分子。许多卟啉、金属卟啉及其衍生物都能作为催化剂、电子传输材料、DNA 结合剂或裂解剂、光致发光分子和光敏剂发挥作用。然而，卟啉的平面多环大环化合物之间的强 π-π 相互作用，水溶液中的溶解度差以及自聚集性等特点极大地限制了它们的直接应用。
金属有机框架 (MOF) 是一类由金属离子/簇和有机连接体构成的结晶多孔材料，具有孔隙率高、结构可调、表面积大、功能多样等优点，在气体储存与分离、吸附、催化、导电、传感、生物医学等许多重要应用领域都展现出了非凡的才能。因此，近年来含卟啉的金属有机框架受到了极大的关注。
卟啉金属有机框架 (PMOF)由金属离子/簇和作为连接体或配体的卟啉或金属卟啉构成，可以克服生理环境中游离卟啉分子的局限性并在生物应用中显示出了巨大潜力。基于此，江南大学严秀平团队在本综述中主要总结了卟啉金属有机框架的合成方法及相关的生物学应用，例如其在仿生、催化和抗菌等方面的研究进展。这篇综述强调了从构建角度制备卟啉金属有机框架的组装策略，并将卟啉金属有机框架的化学和水稳定性、光捕获性能、有利于生物应用的光催化/光敏活性等特殊性能作为本文讨论的重点，概述了卟啉金属有机框架的各种生物学应用。最后，本综述还讨论了卟啉金属有机框架作为一种有前途的生物应用材料所面临的机遇和挑战。
二、本文亮点
(1) 总结了由卟啉作为有机连接体和/或配体的卟啉金属有机骨架 (PMOF)的原位合成和生物应用后修饰的构建方法。
(2) 讨论了卟啉金属有机骨架的化学和水稳定性、光捕获性能、有利于生物应用的光催化/光敏活性等特殊性能在应用于生物领域时对结构设计和性能增强的指导作用。
(3) 概述了卟啉金属有机骨架的各种生物学应用，激发了研究人员对卟啉金属有机骨架的兴趣，并为这一前瞻性方向提供了更多机会。
三、图文解析
1. 引言
卟啉及其衍生物由于其光物理和电化学性质而被广泛应用于各个领域。然而，水介质中自聚集和自猝灭的缺点限制了它们的生物学应用。近年来卟啉金属有机框架 (PMOF) 引起了相当大的关注，因为将卟啉作为有机连接基引入框架中能够克服游离卟啉的局限性。本综述总结了 PMOF 的构建策略及其生物学应用，并讨论了这类新兴材料所带来的挑战和机遇。
图1 基于Web of Science的2008年以来关于卟啉基MOFs的出版物数量和引用数量的变化
2. PMOF的构建策略
在本章中，作者介绍了卟啉金属有机框架的原位合成及合成后修饰方法，并介绍了卟啉金属有机框架与其他材料结合的应用示例。对于卟啉金属有机框架的原位合成，作者认为不同的组成会影响PMOF的稳定性、表面积、孔体积，进而影响其在各种应用中的性能。此外，作者强调了“重原子效应”和“混合配体策略”，因为这些方法可以增强 PMOF 的光敏活性并将多种功能组装到一个框架中。
方案1 通过不同的合成方法制备的 PMOF 用于生物应用
2.1 原位合成
在本节作者主要介绍了低价金属节点和基于羧酸盐的配体、高价金属节点和基于羧酸盐的配体、低价金属节点和基于吡唑盐的配体、重金属原子作为节点构建框架以及利用混合配体策略将多种功能集成到一个框架中的原位合成策略。
当PMOF 由低价金属节点和基于羧酸盐的配体组成时，PMOF中高度可及的金属位点和大的空隙体积能赋予它们高效多相催化的高活性。单向伸长和二维膨胀的卟啉已被用作构造块来构建具有大内部空间的 PMOF。此外，成核调节剂在合成过程中也起着关键作用，能调节 PMOF 的形状和大小。
当PMOF由高价金属节点和基于羧酸盐的配体组成时，高价金属离子（硬路易斯酸）作为节点和羧酸盐（硬路易斯碱）作为配体可以在水/酸溶液中构建稳定的框架。此外，乙酸、苯甲酸、三氟乙酸和三乙胺 (TEA) 等调节剂不仅可用于控制 3D 结构的相变，还可用于调节 PMOF 的尺寸。通过改变起始材料的比例和调节试剂的量，在不损害结晶度的情况可以加速PMOF的形成，并获得了一系列具有不同尺寸和拓扑结构的PMOF。
当PMOF由低价金属节点和基于吡唑盐的配体组成时，根据 HSAB 原理，基于软吡唑酯 (Pz) 的配体和软二价金属节点可以形成强耐碱 PMOF。
使用重金属原子作为节点构建框架可以有效增强PMOF的光敏活性。由于重原子效应可以增加系统间的交叉，因此能有效提高单线态氧（1 O 2）的生成效率，使其成为MR 成像和 PDT 治疗中的一种很有前途的材料。
混合配体策略可以将多种功能集成到一个框架中，以实现更好的生物学应用。
图2 用混合配体合成的不同 PMOF 的示意图
2.2 合成后修饰
当无法通过直接合成的方法制备PMOF时，可以使用合成后修饰的方法获得性能增强的 PMOF，包括“金属化/金属插入”、“金属对金属交换”、“配体交换”和“表面装饰”等策略。
PMOF中的卟啉单元能够与金属络合。PMOF 中卟啉环的金属化/金属插入可以增强其催化/光催化活性、气体吸附性能和光敏性能；将Cu2+等金属离子插入卟啉核中可以增强其光催化性能和光热效应。此外，金属化也可以发生在 PMOF 的簇/节点上。
图3 两种插入金属的 PMOF 的后合成
PMOF 卟啉核内的金属对其性能起着重要作用。卟啉环内金属离子的轻松和完全交换不会改变框架中的单晶度和永久孔隙率，使用金属对金属交换策略生产不同金属中心的 PMOF不会破坏其框架结构，适用于许多生物学应用。通过金属-金属交换，用其他金属（M2 ）阳离子部分取代PMOF骨架中的节点金属（M 1 ）还能获得双金属PMOF（M 1 /M 2），其显示出的高度增加的光催化活性能有效应用于抗菌治疗。
图4 通过金属对金属交换增强杀菌活性的双金属PMOF合成示意图
使用配体交换策略合成的 PMOF 可以部分或完全取代 MOF 结构中的相似配体，并引入光敏性等新功能，显示出良好的生物医学应用能力，成为 PDT 的良好候选者。在无机 SBU 处交换末端配体，或称溶剂辅助配体掺入 (SALI)，还可将合成后的PMOF更改为具有不同功能或增强性能的拓扑平行材料。
此外，作者提出，表面装饰是将卟啉分子引入多孔和周期性 MOF 框架中的另一种强大工具，这种策略可以增加卟啉的光敏活性，并且不会显著改变框架的结构完整性和结晶度，可以为细胞提供近端 ROS 产生区，从而提供直接有效的 PDT。此外，对于实际的生物医学应用，在生理环境中拥有稳定的 MOF 至关重要，这可以通过使用聚乙二醇（PEG）、磷脂、细胞膜或DNA/寡核苷酸等进行表面修饰来提高胶体稳定性并延长循环时间。此外，为了高效到达特定治疗区域，还可通过表面功能化将叶酸、透明质酸、适体和抗生素等靶向配体涂覆在 PMOF上。
图5 表面装饰的PMOF用于PDT治疗
2.3 与其他材料结合
复合材料包含两个以上的组件，将多种功能集成在一起。PMOF基复合材料的制备有以下策略：核@壳结构、模板生长、连接和灌注/分散等。迄今为止，许多无机材料，如碳基材料、、金属氧化物、贵金属材料、上转换纳米粒子（UCNPs）等已被用于与 PMOFs 结合用于生物应用。
纳米酶，如 Au、Pt、Pd 纳米粒子/原子可以装饰在 PMOF 的表面，在多孔框架和功能性羧基上结合Ag用于抗菌应用以及网络穿线策略制备高稳定性和可回收性的PMOF都是常见的制备PMOF 基复合材料的方法。
2.4 其他合成方法
除上述方法外，逐层生长、表面活性剂辅助以及室温合成等也是制备 PMOF 的常用方法。
逐层生长技术常用于开发 PMOF 薄膜，使其保持高结晶度，并表现出良好的热稳定性。
表面活性剂辅助合成方法是一种自下而上的策略，用于高产率生产 PMOF 纳米片。具有亲脂性和亲水性基团的表面活性剂是出色的调节剂，可防止层在垂直方向上堆叠，并有效调节二维表面的生长速率，从而改变 PMOF 晶体形成过程中的形态。
室温下合成 PMOF操作简单，对环境友好，可用于热敏纳米粒子的制备和包埋。
图 6 (a) 通过逐层生长技术合成 NAFS-2 纳米片的示意图；(b) 通过传统合成和表面活性剂辅助合成制备的Zn-TCPP PMOF
3. PMOF 的生物学应用
在本章中，作者总结了PMOF在仿生/生物催化应用、生物传感、货物运送、癌症诊断和治疗以及光动力杀菌等生物学领域中的应用。
3.1 仿生/生物催化应用
在本节中，作者介绍了PMOF在仿生/生物催化领域的应用。目前，金属卟啉已广泛应用于光捕获、氧气传输和催化等领域。利用血红素蛋白活性中心铁卟啉作为有机配体的多孔金属-金属卟啉骨架具有优异的仿生活性和高稳定性。
PMOF还显示出其有效的过氧化物酶活性，可催化氧化反应，例如超薄二维 PMOF 纳米片更有利于催化反应。双金属PMOF纳米片或基于 PMOF 的杂化物与其他纳米酶结合也可能对各种应用表现出显着的催化活性，包括酶促级联反应。此外，PMOF 作为高性能的多相催化剂在药物合成也中起着关键作用。
表1 用于仿生/生物催化应用的 PMOF 的典型案例
3.2 生物传感
PMOF 具有高催化活性、水/化学稳定性以及底物选择性，在生物传感应用中引起了极大的关注。基于 PMOF 的电化学传感器具有低成本和高灵敏度的优点，通常能用于制造pH、DNA、蛋白质、离子和气体传感器。
由于卟啉和卟啉衍生物的比色和荧光特性，具有增强灵敏度的荧光“开启”传感器由于其低信号背景已经用于同时检测多个 DNA。此外，由于 MOF 的高稳定性和亲水性，卟啉和卟啉衍生物作为连接体制备的PMOF作为比色和荧光pH传感器也显示出了生物应用的巨大潜力。
3.3 货物运送
由于传统游离药物带来的全身副作用和较短的药物半衰期，迫切需要具有大表面积、高载药量、良好的生物相容性和多功能功能等优越性能的药物递送载体。卟啉及其衍生物为有机配体的 PMOF 具有毒性低、生物降解性好、对正常组织副作用小等优点，因此 PMOF 可用于负载siRNA、寡核苷酸、蛋白质等货物，以提高协同癌症治疗的效率。
表2 用于货物交付的 PMOF 的典型案例
3.4 癌症诊断和治疗
光动力疗法（PDT）是一种有效的抗癌治疗方法，它的主要原理是使用光敏剂在光照射下产生细胞毒性活性氧ROS，尤其是1 O 2 。因此，具有出色光敏性的光敏剂在PDT中发挥着重要作用。PMOF具有高稳定性、卟啉在框架结构中周期性排列等优点，其高孔隙率有利于O 2和 ROS的扩散，可作为 PDT 的优良光敏剂。
通过一锅法和后合成策略能够制备具有出色 ROS 生成能力，可用于PDT治疗的PMOF，且PMOF纳米颗粒大小也会影响药物内化进入细胞时细胞毒性的程度。
此外，PMOF结合PDT、光热疗法、免疫疗法等多种新型疗法的多功能治疗系统，具有各自单一疗法的优点，提高了抗癌效率，具有副作用小、用药剂量少、无耐药性等优点。但这些 PMOF如何到达肿瘤区域的确切位置，如何提高PMOFs的靶向效率和降低生物毒性等问题仍然具有挑战性，需要投入大量的时间和研究。
图7 协同癌症治疗的纳米级PMOF用于小鼠癌症治疗
3.5 光动力杀菌
细菌感染已成为对人类健康的严重威胁，光动力灭菌已成为抗生素治疗的有前途的替代有效治疗方法。在光照射下产生活性氧来杀死微生物，可以有效地阻止抗生素耐药性的增加。PMOF 是1 O 2的高效光敏剂，可用于抗菌应用。且作者总结，双金属PMOF和单金属PMOF相比显示出增强的抗菌活性。
图8 PMOF在光动力杀菌中的应用
4. 总结与展望
本文主要概述了 PMOF的原位合成、合成后修饰以及其他用于生物应用的合成方法。通过将卟啉和金属卟啉分子用作 PMOF 中的有机配体，可以克服卟啉和金属卟啉分子在水溶液中应用的局限性。高水/化学稳定性、大表面积/孔体积和光敏性等特性对于 PMOF 在生物应用起到至关重要的作用。此外，作者提出，对于实际应用，还需要考虑卟啉及其衍生物的价格，开发具有成本效益的合成卟啉及其衍生物以及 PMOF 的方法，并实现 PMOF 大规模生产，尤其是工业水平的生产。同时，进一步设计和利用卟啉@MOF复合材料还需要其他有效的策略。将游离卟啉或金属卟啉封装在孔隙中或吸附/接枝在卟啉@MOFs中的MOF骨架表面也可以释放卟啉材料的潜在能力并拓宽其生物学应用。作者还提出，对于广泛的生物学应用，应仔细评估 PMOF 的毒性，尤其是 PMOF 对人体和环境的影响的长期毒理学评估方面，目前的研究还不充分。
通讯作者简介
严秀平
严秀平，浙江省台州市人。现为江南大学食品学院教授、博士生导师、江南大学至善特聘教授。长期从事环境和生物分析、食品安全与质量控制研究。在原子吸收光谱分析原子化机理，毛细管电泳与原子光谱联用技术，基于多孔骨架材料的分离分析和长寿命发光纳米材料的免激发传感/成像及其应用于环境、生命和食品安全等领域取得了系统的创新性研究成果。两次应邀在Acc. Chem. Res.上发表系统研究工作总结。获授权发明专利25件，在Chem、Nat. Commun.、Acc. Chem. Res.、JACS、Angew. Chem.、Adv. Mater.、Anal. Chem.和ES&T等杂志上发表SCI论文270余篇，SCI他引17000余次，H指数76。编著中文书籍《原子光谱联用技术》一部，参编三部英文书籍各一章。2014-2019年连续6年入选Elsevier中国化学领域高被引学者。2000年获国家杰出青年科学基金资助，2002年入选享受国务院政府特殊津贴专家，2006年入选新世纪百千万人才工程国家级人选和首届天津市德业双馨十佳教师，十二届和十三届天津市政协委员，2016年入选天津市优秀科技工作者。2003年获国家自然科学奖二等奖（排名二），2006年获中国化学会梁树权分析化学基础研究奖，2007年获天津市自然科学一等奖，2008年获宝钢优秀教师奖特等奖提名奖，2013年获高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖，2015年入选英国皇家化学会会士（FRSC），2019年获中国分析测试协会科学技术奖特等奖。培养博士研究生60余名，其中2名博士生的论文分别获得2009年全国百篇优秀博士学位论文和2013年全国百篇优秀博士学位论文提名论文。
编辑：朱真逸
审核：王重洋
