近期Weill Cornell Medicine和SpaceX的研究小组发布了关于太空飞行对人类影响的重要健康和生物数据，其中包括44篇经同行评审的论文。他们还建立了SOMA（Space Omits and Medical Atlas）数据库和CAMbank生物样本库，为未来的研究提供宝贵资源。
其中一项发表在《Nature Communications》上的研究论文利用了GeoMx数字空间生物学平台对太空飞行宇航员皮肤样本进行了空间全转录组检测分析，着重探究了太空飞行对机组人员免疫系统的影响。
“这是迄今为止公布的最大的宇航员和太空生物学数据宝库。我们希望，共享这些数据将有助于加速发现航天飞行对健康的影响，并对人类整体健康产生根本性的启示。”
—Chris Mason, PhD
Genomics Researcher
Weill Cornell Medicine
Principal Investigator
Inspiration4 study
“我们可能必须根据不同机组成员对太空飞行的个体反应，为他们提供个性化的药物和应对措施。太空旅行模拟了衰老的一些影响，如骨骼和肌肉的流失，这可能为测试抵抗衰老的药物提供了一种方法。 这些数据还可能对登顶珠穆朗玛峰等其他极限运动的健康研究产生影响。”
—Eliah Overbey, PhD
First Author
SOMA overview paper
Park, J., Overbey, E.G., Narayanan, S.A. et al. Spatial multi-omics of human skin reveals KRAS and inflammatory responses to spaceflight. Nat Commun 15, 4773 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-48625-2
研究背景及目的
在短期和长期航天飞行期间，人体暴露于空间环境所特有的各种因素（包括失重、辐射、隔离和封闭环境等），会诱发产生明显的生理适应性变化和生物稳态的整体变化，比如新陈代谢改变、线粒体和免疫功能障碍等，但其分子基础仍不清楚。
皮肤直接暴露在外部环境中，是对环境变化敏感的关键生理系统。太空飞行可能导致表皮过敏和刺激、皮肤纤维网稀疏以及表皮增殖和修复受损等。而且人体皮肤包含一系列生理要素，从表面微生物群和结缔组织到血管、毛囊、神经、免疫系统，以及各种皮肤细胞类型。遗憾的是，有关太空飞行环境对皮肤影响的研究很少。
迄今为止，对宇航员进行的病例评估还不到十例。此外，只有少数研究对转录本水平的变化进行了检测，这些研究都没有对组织空间背景下的整个转录组变化进行分析研究，也没有对皮肤适应太空飞行暴露的多种组学进行调查。
空间转录组分析能够以更高的分辨率研究皮肤各层以及不同组织区域的特异性基因表达变化，进而揭示太空飞行诱发的生理变化及背后的分子机制。
Experiments being conducted aboard the SpaceX Inspiration 4 mission. Credit: SpaceX/Inspiration 4.
研究方法
为了研究短期太空飞行对宇航员皮肤的影响，特别是对炎症相关通路的影响。研究人员对Inspiration4乘员在飞行前44天（L-44）和返回后1天（R+1）的4毫米皮肤冲孔活检组织进行了多组学分析，全面剖析了皮肤微环境对太空飞行的响应变化，并利用GeoMx数字空间多组学技术首次探索了短时太空飞行对皮肤组织影响的空间转录组学特征，并深入地对四个皮肤组织区域（外表皮（OE，颗粒层和棘状层）、内表皮（IE，基底层）、外真皮（OD）和脉管系统（VA））的95个感兴趣位置区域（ROI）的全转录组（GeoMx WTA，18,676个基因）表达水平进行了量化分析，评估了免疫全景特征和变化。
图 1：实验设计和航天飞行前后不同时间点的总体比较。
a. 实验设计和工作流程示意图。
主要结论
响应太空飞行的空间全转录组变化
研究人员对GeoMx空间全转录组学数据进行差异表达分析，比较了太空飞行前、后的组织样本，发现了95个表达显著上调的基因和121个下调基因。进一步的通路分析表明，经过太空飞行样本中KRAS信号通路显著富集，而与细胞连接细胞外基质相关的蛋白质，尤其是波形蛋白（VIM）和角蛋白（KRT）家族相关的转录本则表现出明显下调。
研究人员还观察到主要皮肤细胞类型和免疫细胞类型（如黑色素细胞、包膜细胞、成纤维细胞和T细胞）的相关基因特征出现了统计学意义上的显著下降。
图 1：实验设计和航天飞行前后不同时间点的总体比较。
b 所有ROIs的UMAP聚类；c 航天飞行前、后DEGs火山图；d 航天飞行前、后皮肤组织DEGs的通路富集分析；e 航天飞行前、后样本的细胞比例比较。
太空飞行引起不同组织区域的特异性表达变化
研究人员进一步针对航天飞行前后样本中特定组织区域（OE、IE、OD和VA）的特异性转录组特征和表达变化进行了深入探究。
OE：外表皮，主要包括颗粒层和棘状层；
IE：基底层；
OD：内表皮，主要包括基底层内至少200个细胞；
VA：脉管系统，主要包括血管。
图 2 空间区域特异性基因表达谱和细胞组成变化。
a 不同组织区域（OE、IE、OD和VA）的DEGs火山图。
基因差异表达分析发现，与成纤维细胞和连接基因相关的转录本减少集中发生在血管（VA）附近。KRT14以及其他角蛋白家族转录本的缺失主要出现在真皮层（OD）。
基因组富集分析（GSEA）显示，KRAS信号转导和炎症反应在所有区都有所增加，而干扰素α和γ反应等特定免疫通路仅在表皮区域（OE和IE）呈现富集；DNA修复、细胞凋亡、紫外线反应、活性氧等通路仅在OE中富集。线粒体代谢相关基因在所有区域都出现了表达下调，尤其是在IE和OD区域更为明显。此外，在VA区域中，肌生成通路和EMT相关基因表达显著下降，这突显了特定组织空间区域对太空飞行表现出特异响应变化。
除了差异分析之外，研究人员基于GeoMx空间全转录组数据，利用解卷积方法比较了不同组织区域的不同细胞类型丰度。分析发现，黑色素细胞相关基因在组织中层（IE和OD），而非最外层区域（OE）表现出显著下调。相反，除了最外层的表皮层（OE）外，成纤维细胞相关基因在所有区域的表达量都有所下降。虽然成纤维细胞是表皮区域中不常见的细胞类型，但成纤维细胞特征的减少可能表明细胞和基质相互作用的丧失或破坏，这与之前强调成纤维细胞在表皮再生中的作用的研究报道一致。
在太空飞行后样本中观察到上皮屏障破坏和再生
为了研究太空飞行对表型的影响，研究人员重点研究了与皮肤屏障的形成、破坏和再生有关的基因和通路。通路分析发现顶端连接、紫外线应激反应、缺氧和TGFβ信号转导发生了表达富集。研究人员还观察到，与飞行前相比，飞行后样本中的丝胶蛋白（FLG）表达减少，尤其是在OE区域最为明显。丝胶蛋白是一种与皮肤屏障功能有关的基因，在表皮分化过程中通过控制细胞骨架成分之间的相互作用发挥着关键作用。
图 3：太空飞行引起不同组织区域的细胞微环境变化。
在成纤维细胞群中，研究人员发现飞行后样本中网状成纤维细胞的基因表达上调，而乳头状成纤维细胞则没有统计学意义上的显著变化，这表明再生过程受到了干扰。研究人员还在表皮（OE和IE）中发现黑色素细胞与巨噬细胞的相互作用有所增加。此外，与血管和淋巴管内皮细胞以及周细胞有关的表达变化主要出现在OE和VA区域。在OE区，研究人员观察到与淋巴内皮细胞相关的基因特征增加，这可能表明皮肤血管和免疫系统发生了变化。虽然血液和淋巴毛细血管通常不存在于表皮中，但这些适应性变化可能暗示了皮肤的伤口愈合表型。
太空飞行引起的免疫变化
为了研究表皮下的免疫变化，研究人员研究了血管区域的免疫细胞变化，发现在VA区域中，T细胞总体减少，巨噬细胞DC增加，这表明免疫与表皮之间存在相互作用。与此相关，研究人员还观察到组织内部区域（VA和OD）的细胞因子和炎症信号增加，包括IL4、IL5和IFNG。
最后，研究人员从多组数据中得出了太空飞行特异性的基因特征和细胞类型变化。除了T细胞（CD4+和CD8+）在飞行后OE区域中显示富集外，大多数飞行后免疫细胞特异性DEGs富集在最内侧区域（OD和VA）。以前曾有报道称太空飞行应激因素会改变免疫系统，而表皮区域T细胞富集的增加与活化与炎症反应和屏障破坏有关。
图5：皮肤免疫系统的变化与外周血免疫细胞的变化。
结论和讨论
该研究首次对宇航员的皮肤进行了收集和检测，开展了开创性探索，为未来的太空任务和应对措施提供了启示。研究人员利用GeoMx数字空间全转录组等多组学技术对宇航员短期太空飞行前后的皮肤活检组织进行空间分辨率的检测研究，分析结果强调了太空飞行对宇航员皮肤的多方面影响，特别是对炎症反应和KRAS信号通路的影响，这可能对未来的太空探索和宇航员健康监测具有重要意义。
具体而言，研究人员观察到飞行后样本中的免疫信号和KRAS通路基因表达量大幅增加。这些分子变化参与到特定的细胞反应，包括干扰素反应改变、DNA损伤、上皮屏障破坏、T细胞迁移和再生受阻。而其他非炎症通路，如WNT-β-catenin、TGFβ、ROS、糖酵解、细胞凋亡等，也发生了显著变化，比如从新陈代谢的角度来看，糖酵解的增加和氧化磷酸化的减少与细胞凋亡事件、供氧减少/缺氧（如心血管功能的变化、炎症的增加、伤口愈合的增加等）有关，是对环境损伤的一种补偿反应。这些途径可能为KRAS发生的变化，以及细胞群的分布及表型的适应性变化提供更多的背景信息。
“我们正在进入一个新的太空时代，利用这本“地图集”，可以为未来人类在太空中生活或工作做好准备，每个人都将有量身定制的对策来应对太空生活的压力。我们拥有比以往更多的数据和更多的太空飞行，我们将需要所有可能的生物医学数据，使未来机组人员的精准医疗成为现实，并为更长时间的登月和火星任务做好准备。”
—Chris Mason, PhD
Genomics Researcher
Weill Cornell Medicine
Principal Investigator
Inspiration4 study
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