在当前的精准医疗时代，核心目标是在正确的时间为正确的病人开出正确的药物。在这一过程中，复杂疾病（如动脉性肺动脉高压 (PAH)）领域做了大量工作，目前已跨越近二十年的时间，并因可处理大量生物和临床数据的新型分析方法的出现而加速。对于 PAH，关键目标是完善患者的定义、诊断和预后。事实上，PAH 是一种发病率很高的疾病，主要影响远端肺动脉，但也会对其他器官系统产生全身性的致病影响。尽管为优化治疗的启动和升级提出了几种风险评分，尽管新型疗法在不断发展，但治疗反应仍不尽相同且难以预测。综上所述，这表明有机会利用现代方法识别出治疗反应更好的高危患者亚群。
在 PAH 患者中，肺血管阻力（PVR）和平均肺动脉压的升高会导致右心室功能障碍并最终衰竭，造成静脉充血和动脉灌注减少，这两种情况都会对肾脏和肝脏等上游器官系统造成损伤。虽然后向充血对肾脏造成的后果（心肾综合征）已得到全面研究，但对肝脏这一过程的研究较少，主要表现为总胆红素、碱性磷酸酶和γ-谷氨酸转移酶的简单升高。最近发表的数据对肺动脉高压患者右心室功能障碍导致的肝僵化的预后相关性进行了评论。
然而，人们对 PAH 患者肝损伤的不同模式，以及不同模式患者的预后和治疗反应的临床相关性还不甚了解。在本期杂志中，Scott及其同事（第1045-1056页）从1998年至2014年间美国食品药品管理局提交的15项PAH药物III期随机对照临床试验（RCT）中获取了5975名特征明确的PAH（和慢性血栓栓塞性肺动脉高压）患者的数据，以回答这些关键问题。存在直接肝毒性药物的 RCT 被排除在外。
作者使用无监督机器学习对患者进行聚类，从而根据肝功能检测确定了四种模式：无肝损伤、肝细胞损伤模式（由丙氨酸氨基转移酶升高定义）、胆汁淤积性损伤模式（由胆红素和碱性磷酸酶升高以及白蛋白下降定义）和综合损伤模式。大约一半的患者没有出现任何肝损伤，被归类为无肝损伤。约 25% 的患者出现肝细胞损伤，作者将其归因于 PAH 的灌注受损，因为与无肝损伤组相比，右心房压力（静脉充血的替代指标）相似，心脏指数下降，PVR 升高。约 10% 的患者被归为胆汁淤积性损伤组，这与充血性肝病一致。这些患者表现为非常严重的 PAH（尽管所有患者都有严重的 PAH）。与无肝损伤组相比，胆汁淤积性损伤患者的平均右心房压最高（14 vs. 7 mm Hg），平均脑钠肽 N 端前体最高（1,777 vs. 452 pg/ml），平均 6 分钟步行距离（6MWD）最低（314 vs. 349 m），平均肺动脉压最高（56 vs. 49 mm Hg），平均 PVR 最高（14 vs. 9 Wood 单位）。即使在控制了心功能、中心充盈压和 6MWD 后，胆汁淤积性损伤模式的临床恶化时间最短，死亡风险最高，对 6MWD 和世界卫生组织功能分级的治疗效果最大。随机接受积极治疗与12周或16周时转为高风险肝损伤表型的几率明显降低有关。
这项研究在 PAH 领域取得了多项重要进展。例如，这是第一份评估 PAH 不同肝损伤表型临床相关性的系统性报告，其中包括进入 RCT 的明显稳定的参与者。因此，该数据库的数据为在RCT入组前根据肝损伤模式对患者进行分层，或研究试验参与者治疗效果的异质性铺平了道路。此外，评估肝功能参数是一种无创、简单、廉价的方法，不需要特殊的专业知识或技能，因此作为临床或替代结局标志物很有吸引力。此外，作者还使用了一个庞大而独特的数据库，其中包含了 RCT 患者，适合用于探索治疗反应谱。
不过，在考虑研究结果的普遍性时，本研究也有值得考虑的重要方面。首先，RCT 往往是高度受控的，因此这些数据与现实世界的临床相关性还需要进一步研究，尤其是对于轻度或中度 PAH 患者，因为这些患者在该队列中并不常见。其次，本研究中肝脏损伤的特征描述并不完整，因为某些临床参数，如凝血酶原时间、血小板计数、肝脏造影和肝脏硬度，无法获得或缺失率很高，γ-谷氨酸转移酶的缺失率也很高。这一局限性对肝细胞损伤亚组的影响最大，该亚组中大部分患者都有肝损伤，但丙氨酸氨基转移酶升高却没有相关数据支持。还需要注意的是，中度或重度肝损伤患者大多被排除在 RCT 之外。轻度肝损伤模式可能是亚临床型的，在 PAH 中很可能很普遍，因此将本研究中观察到的预后意义和治疗效果推广到其他不太严重的疾病模式并不能通过本研究确定，需要进一步分析。
总之，Scott 及其同事做出了重要而及时的贡献，为 PAH 领域提供了关于潜在表型的原始描述，该表型可根据 PAH 患者的肝脏特征对治疗反应进行分层，他们的贡献值得称赞。这项研究的发现为精准医疗时代的复杂谜题增添了重要的新内容，它采用不可知论分析方法，根据肝损伤特征定义了新的潜在 PAH 亚组。未来的研究将阐明这些观察结果在真实世界环境中的临床意义，以便更好地了解（亚临床）肝损伤对 PAH 的影响以及治疗方法对预后的影响，这对于推进这种高发病率疾病的精准医疗来说是一个令人兴奋的机会。
