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作者：江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院） 陈欢欢
视神经病变是甲状腺相关性眼病（TAO）危及视力的严重并发症，早期表现可不典型，哪些检查可帮助临床医生及时甄别视神经病变？发现视神经病变后又该如何处理？
TAO又称为甲状腺眼病（TED）或Graves眼病（GO），是一种危及视力且损伤外貌的器官特异性自身免疫性疾病。约50%的Graves病患者罹患TAO，而大约2%的GO患者会发展为中度至重度眼病。
TAO可出现眼球突出、眼睑退缩、眼部红肿、眼睑挛缩等症状。随着病情进展，患者出现复视或斜视，甚至会因暴露性角膜炎或压迫性视神经病变出现视力下降甚至失明。即使患者急性期消退进入稳定期，仍会因外观、视力损伤、眼肌运动障碍和不协调带来长期的心理社会影响。因此，需要对TAO患者给予足够的关注并个体化提供干预措施。
但目前TAO的诊治仍然面临不少的难点，分述如下。
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随着体检的普及，甲状腺激素水平、抗体滴度轻度异常的现象非常普遍，这些患者如果具有眼球突出或眼外肌增粗，就一定能诊断为TAO吗？
TAO的诊断需要结合临床表现、实验室检查和影像学检查做出综合分析，因此，其诊断与鉴别诊断是临床工作的难点之一。
依据《中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）》，诊断TAO主要依据以下3方面：
（1）典型的眼部症状，如眼睑退缩、眼球突出、斜视、复视等；
（2）甲状腺功能或甲状腺相关抗体异常；
（3）影像学表现，如眼外肌增粗等。需要鉴别的疾病包括特发性肌炎型炎性假瘤、青光眼、眼眶肿瘤、IgG4相关眼病等。
特发性肌炎型炎性假瘤是TAO鉴别最困难的疾病。临床表现主要是眼球运动受限、复视和眼球运动痛，单侧多见，磁共振成像（MRI）可帮助甄别。一般其受累眼外肌的肌腱和肌腹同时增粗，而TAO肌肉增粗呈纺锤状，一般肌腹受累，不累及肌腱。但实际上特发性肌炎型炎性假瘤仅仅40%～57%附着点受累，增加了鉴别诊断的难度。
IgG4相关眼病最常累及泪腺组织，还可累及脂肪、眼外肌、三叉神经及视神经，但临床表现多样，需要结合血清学指标和其他受累腺体帮助诊断，必要时还需要活检验证诊断。
此外，有5%的TAO是甲状腺功能正常型，其眼部表现会先于甲状腺疾病发生。对于这些不典型的患者，需要密切随访，长期追踪，部分患者可试验性治疗以利最终诊断。
目前，针对TAO的分期主要依据TAO临床活动度评分（CAS）。这一临床分类方法便于区分疾病的活动期和静止期。但CAS评分有局限，其主观性较强，且多反映球前炎症，有时与病理状态、球后病变并不一致。
在CAS基础上，结合眼眶MRI可提升TAO分期的准确度。眼眶MRI检查显示眼外肌T2加权像呈高信号，提示为活动期；信号强度不增高或降低，提示为非活动期。
本课题组研究发现，泪腺增大伴信号强度增高，也提示存在活动期可能。我们在国内首次基于不同感兴趣区选择方法在T2 mapping图像上对眼外肌进行测量，发现两种感兴趣区测量方法（“热点”及“单层”）所得的眼外肌T2弛豫时间均能辅助TAO的活动性分期。同时，在国内首次基于分段读出平面回波成像的DTI技术对眼外肌及视神经进行测量，发现内直肌的平均扩散系数是疾病活动性的独立预测因子。
但现有大量关于TAO影像学特征的研究比较分散，尚未提出统一的量化指标，这也是TAO临床分期的难点。
甲状腺相关视神经病变（DON）是TAO严重的继发性病变之一，发病率为5%～8.6%，不仅引起视觉功能异常，严重可致盲。
DON的主要临床表现为视力下降、眼压升高、色觉减弱、视野缺损、视觉诱发电（VEP）异常等。其临床表现复杂多变，缺乏特异性。视力下降为DON最常见的临床表现，但通常不是首发症状。
DON患者的眼压相较活动期和非活动期TAO患者明显升高，眼压升高可以影响视网膜血管和神经纤维层促进疾病进展，其发生与眼上静脉回流障碍和眶内拥挤密切相关，若患者无眼痛等症状，容易被遗漏。
色觉减弱常出现在DON亚临床期，在DON的早期监测中具有重要意义。
视觉诱发电位（VEP）和视野检查是用于DON诊断的经典检查。VEP异常可以协助诊断DON。VEP主要监测视野中央10度范围，若异常发生于周围视野则可漏诊。视野检查可对VEP的完善和补充，下方视野缺损是DON经典且常见的视野表现。
由于DON的眼科临床表现缺乏特异性，常需要结合影像学检查辅助进行诊断。MRI在软组织成像中表现出优势，尤其是评估DON视神经的微观结构变化时更加敏感，是辅助诊断DON的常规手段，较CAS评分更为灵敏、客观。临床工作中可结合眼科检查对DON做出诊断。
《中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）》推荐采用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗（HD-IVGC）为DON的一线治疗方法，在激素治疗期间须密切观察视功能和眼部体征，若病情加重须紧急行眼眶减压手术抢救视力。
EUGOGO指南推荐方案为甲泼尼龙每次0.5～1.0 g静脉滴注，连续或隔天给药，每周3次，共1～2周。
然而，大剂量的激素冲击需要承受高血压、高血糖、电解质紊乱等副作用，且无法彻底解决眶尖拥挤问题。更棘手的是，部分DON患者在糖皮质激素等非手术治疗下反应差或不耐受，甚至贻误手术时机。
眼眶放射治疗和生物制剂对部分DON患者有效，但疗效和并发症仍需要更多临床研究验证。
及时的眼眶减压手术可以达到快速降低眶压和改善视力的效果，从源头缓解眶尖拥挤效应。IVGC联合眼眶减压手术可能是治疗DON更为恰当的措施，但二者如何序贯结合，制定个体化的程序性治疗方案仍需要大规模、高质量的临床随机对照研究进一步佐证。
静脉糖皮质激素（GCs）冲击是活动期TAO患者的一线治疗方案。然而，约20%～40%的TAO患者对GCs并不敏感，不但延误了最佳治疗时间，还可能会带来一系列严重的不良反应。这也成为TAO激素治疗的难点。因此，精准预测TAO激素治疗疗效至关重要。
既往有研究报道血清microR-224-5p联合促甲状腺素受体抗体（TRAb）、抗G2s抗体、眼外肌抗体、血浆外泌体miR-885-3p可有效预测TAO患者GCs治疗的有效性，但在临床上并不是常规检测。
近年来，影像学已成为TAO诊断、评估疗效和预后的重要方法。已有研究发现基于MRI获取的眼外肌和眼球内侧脂肪的厚度和平均信号强度比（SIR）、眶内脂肪结构定量参数等与TAO患者GCs治疗的反应性有关。
本课题组的研究还发现，眼外肌的熵值、均匀性和病程是TAO患者GCs治疗有效的独立预测因子。
此外，Naselli A等发现，在中重度活动期TAO患者中，高基线血清LDL-C水平可能会降低静脉GC治疗的疗效。
本课题组研究发现，血清总胆固醇（TC）联合磁共振参数EOM-SIRmin有助于早期预测中重度活动期TAO患者对GCs的治疗反应；二者联合可进一步提高TAO患者GCs疗效的预测效能。脂代谢指标的可干预性为提高TAO激素治疗疗效提供了可能，但仍需要大样本、多中心临床研究验证。
针对眼外肌发生纤维化的非活动期TAO或已经接受过眼科手术但仍存在眼肌运动、协调功能障碍的患者，我们需要寻找更有效的解决方法。
个体化的眼肌康复训练将是一个未来可行选择，但目前缺乏规范的评估标准和标准化康复训练方案。这也是遗留功能障碍的TAO的治疗难点。因此，建立客观规范的评估标准、制定规范的标准化康复训练方案迫在眉睫。
借助多学科合作与研究，改善TAO患者眼部运动的协调性，帮助患者恢复眼肌功能位，从而改善患者生活质量和社会活动能力将是一项非常有意义的工作。
综上，本文回顾了TAO诊治中的难点，从诊断及鉴别诊断、临床活动性分期、激素疗效预测、视神经病变的诊治以及遗留功能障碍的处理，多维度阐明了临床应对TAO的困境和要点（图1），也为TAO临床应对提出了新的要求。
TAO诊治难点
医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师
《南京医科大学学报》青年编委
中国老年保健协会全科整体医疗健康专业委员会委员
江苏省预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会委员
江苏省研究型医院学会母婴专业委员会委员
江苏省“六大人才高峰”高层次人才
主持省厅级课题4项
发表SCI论著20篇，第一作者或通讯作者15篇
中文核心期刊40余篇，第一作者或通讯作者21篇
主编著作2部，参编7部
日本东京女子医科大学，日本伊藤病院访问学者
获南京医科大学赵息宝奖教金
获江苏省人民政府科学技术奖三等奖1项；江苏省医学新技术引进奖二等奖2项
THE END
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