肥胖诱发特应性皮炎的机制
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肥胖与特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）的关系是医学研究的一个热点领域。中国药科大学的研究团队，Dajin Shang和Shengnan Zhao等人近日在《Frontiers in Immunology》杂志上发表的综述文章中探讨了肥胖如何通过影响皮肤和肠道微生物群、免疫反应以及细胞因子水平来增加个体患特应性皮炎的风险。研究发现，肥胖能够减少细菌多样性，增加皮肤上嗜脂细菌的定植，以及增加肠道中的促炎性物种，这些都会导致表皮屏障功能受损。此外，肥胖还会导致脂肪组织分泌的免疫调节分子如脂肪因子、瘦素和脂联素水平的改变，这些分子能够调节T细胞的分化和外周以Th2为主的免疫反应。这些发现为理解肥胖与AD之间的联系提供了新的视角。
肥胖与AD
肥胖与AD的关系越来越多受到重视。证据显示AD与肥胖之间存在某种相关性。肥胖被视为AD的一个共病状态，并且被确认为AD的一个风险因素，能够加剧AD的严重程度。
1.与非AD患者相比，儿童早期肥胖可能增加发展AD的风险。
2.肥胖与成人AD的存在显著相关，北美和亚洲地区的肥胖与AD存在相关性。
3.肥胖与女性AD存在相关性。
肠道菌群与AD
肠道菌群会影响皮肤。肠道微生物群的失衡可能会破坏微生物代谢产物和促炎因子，以及Th2免疫反应，从而导致皮肤炎症。肥胖或者高脂肪和高糖的饮食习惯会导致双歧杆菌和乳酸菌在内的有益细菌的丰度下降，造成导致循环中LPS水平升高，通过TLR4信号途径促进NF-kB途径激活，从而增强炎症反应，也会造成TNF-α等炎症因子增加。
什么细胞因子参与肥胖与炎症
肥胖导致代谢异常、氧化应激、线粒体功能障碍、免疫功能受损和慢性低度炎症，并导致脂肪细胞释放炎症因子:TNF-α、 IL-6、IL-4\IL-13。肥胖导致上述细胞因子增加，加重AD。如TNF-α导致表皮屏障蛋白（如FLG和LOR）表达下调，还破坏Th1和Th2细胞之间的平衡，促进包括干扰素-γ（IFN-γ）和白介素-2（IL-2）在内的促炎细胞因子的产生。IL-6则促进Th细胞的分化。肥胖可能会加剧与IL-4/IL-13相关的炎症反应。在肥胖小鼠中，典型的以Th2（IL-4/IL-13）为主的炎症反应可能发展为更严重的以Th17为主的炎症反应。
脂肪因子与AD
肥胖会导致脂肪细胞释放脂肪因子异常，也会影响特应性皮炎。这些脂肪因子包括：瘦素，脂联素，抵抗素，脂肪酸结合蛋白，锌α2糖蛋白，视黄醇结合蛋白，脂联素-2等。肥胖导致瘦素释放，促进炎症以及影响T细胞分化。脂联素减少分泌，解除对炎症因子IL-6的抑制作用。锌α2糖蛋白影响皮肤屏障，脂联素-2则能参与瘙痒等【1】
PPAR在肥胖与AD中的作用
PPAR（Peroxisome proliferator-activated receptor）是一种转录因子。研究报道肥胖可能会导致PPAR功能异常。激活PPAR可抑制NF-κB的活性，减少促炎细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α的产生，此外激活PPAR影响TH17细胞分化，PPAR-γ还能促进角质形成细胞中神经酰胺、胆固醇等脂质成分的合成影响皮肤屏障，促进皮肤细胞间紧密连接蛋白的表达。PPAR-γ也会导致脂联素分泌减少，而瘦素分泌增加。激活PPAR异常会导致上述功能出现问题，加重特应性皮炎。
参与肥胖AD的信号通路
研究者认为主要有两条通路与肥胖以及特应性皮炎密切相关，分别是：JAK - STAT 通路以及TLR信号通路。JAK-STAT通路的过度激活可导致皮肤屏障功能受损以及促进炎症细胞因子的释放，如增加TSLP（胸腺基质淋巴生成素）、IL-25和IL-33的产生，这些因子促进Th2细胞分化和IL-4、IL-5和IL-13的产生。在肥胖状态下，TLRs的激活可以促进炎症细胞因子的产生，如IL-6和TNF-α，这些因子参与肥胖相关的慢性炎症。肥胖也可通过影响饱和脂肪酸等代谢产物，激活 TLR 相关通路，促进炎症反应，从而加重 AD 病情。例如代谢产物会激活NLRP3炎症小体，加速IL-1beta的剪切，导致炎症因子的释放。
图1 肥胖与特应性皮炎
小结
1. 肥胖可能会加重AD。
2. 肥胖影响肠道菌群促进炎症。
3. 肥胖促进炎症因子以及相关脂质因子释放，影响AD。
4.参与肥胖与AD两条通路JAK - STAT 通路以及TLR信号通路。
参考文献
[1]Shang D and Zhao S (2024) Molecular mechanisms of obesity predisposes to atopic dermatitis. Front. Immunol. 15:1473105. doi: 10.3389/fimmu.2024.1473105
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