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备婚、装修、协调家庭关系，今年从四月到十一假期结束前，所有事情都赶在一起，简直令人备受煎熬、压力山大。糟心事不断、争执没够、催促不停，撑着人坚持下去的就是一句“事情过去一切都会恢复原样的”。
可是等结束后，一照镜子，已经多出了好几根碍眼的白头发，拔下来后根据白发的程度回推哪个时间段发生了什么……
压力催人老，这句话不假啊！
美国明尼苏达大学的Alessandro Bartolomucci等人发现，长期社会压力会导致小鼠大脑堆积衰老细胞并诱导DNA损伤，其中受罪最为主要的细胞类型当属神经元，在这个过程中衰老调控因子p16Ink4α是不可或缺的一环。
清除p16Ink4α阳性细胞能够逆转细胞衰老现象，但是衰老的痕迹却无法因此抹除，长期社会压力引起的代谢问题、体力虚弱、毛发变色等衰老现象依旧存在。
论文于近日发表在《自然·衰老》杂志上[1]。
论文首页截图
随着社会压力对健康影响的研究逐渐深入，人们发现，长期生活压力会显著缩短寿命，增加与衰老相关疾病的风险，例如阿尔茨海默病、糖尿病和心血管疾病。然而，压力是如何影响生物学衰老过程的，目前还未完全明确。
在这项研究中，Alessandro Bartolomucci及其同事将实验小鼠与攻击性强的小鼠（均是3个月左右的成年雄鼠）共处但通过隔板隔开，持续数周，以模拟人类社会中的长期社会压力，这便是慢性社会压力（CSS）小鼠模型。
细胞衰老是衰老的一个重要标志，指的是细胞停止增殖并释放一系列促炎症因子，改变局部微环境。研究者们通过测量外周血单个核细胞（PMBC）中细胞衰老标志物p16Ink4α的表达变化，追踪压力诱导的衰老细胞积累情况。结果显示，慢性社会压力引起p16Ink4α的持续性升高，这一变化在压力开始的4周后首次显现，且持续至实验结束。
CSS诱导PBMC的衰老细胞标记物水平上升
如果在这种压力之下长期生活1年多，也就是小鼠长到20个月大时，其外周血单个核细胞中的p16Ink4α表达水平比同龄没忍受过压力的小鼠高出7倍，在26个月大时更是高出12倍。
与此同时，研究者们还构建了慢性束缚压力（CRS）小鼠模型。这些小鼠每天被限制在圆锥管内约3小时，持续4周，没有涉及社会互动，主要模拟的是人类非社会性心理压力，如身体限制引起的压力。经历慢性束缚压力的小鼠神经内分泌反应增强，表现出类似焦虑和抑郁的行为，但是p16Ink4α的表达未受影响（回想起隔离在家的日子憋疯了不少人）。
这些表明，慢性社会压力导致的p16Ink4α表达升高会随着时间加剧，衰老细胞越攒越多，且仅在经受社会压力而不是束缚压力的小鼠中显著表现。
除了外周血，研究者们还对多种组织进行检测，验证细胞衰老的积累是否同样发生在其他器官中。结果显示，经受慢性社会压力的小鼠皮下白色脂肪组织中SA β-gal染色显著增强，这是在衰老细胞中高表达的另一种常用衰老标志物，而肝脏、肾脏未见明显变化。
那么关键的脑子呢？
研究者们观察到，慢性社会压力导致的p16Ink4a阳性细胞积累主要集中在大脑体感皮层、额叶皮层和海马区域。暴露于慢性社会压力后，这些大脑区域的p16Ink4α、p21Cip1等衰老标志物以及衰老相关分泌表型（SASP）的表达水平显著升高，不过，结合遗传学手段特异性清除p16Ink4α阳性细胞的话就可以逆转。
CSS导致大脑里大量积累衰老细胞
从这里可以得出，慢性社会压力要想诱导细胞衰老，依赖于细胞表达更高水平的p16Ink4α。
接下来，神经元，被“确诊”为对慢性社会压力诱导的衰老反应最为敏感的脑细胞类型。
没错，研究者们发现，大脑里面的p16Ink4α阳性细胞主要就是神经元，而星形胶质细胞、少突胶质前体细胞和小胶质细胞占比相对较少。
压力之下，神经元是受苦受难的主要脑细胞
细胞衰老标志物的水平提高是一方面，暴露于慢性社会压力的小鼠大脑中还发生了显著的DNA损伤，在海马区和体感皮层中显示出更高的DNA损伤指数。DNA损伤在清除p16Ink4α阳性细胞后有所缓解，再度证明了慢性社会压力依赖于p16Ink4α来催促衰老。
没事儿，压力虽然会积累衰老细胞，但现在清除衰老细胞的研究不都很火热吗，比如换血逆龄什么的（听说换血逆龄的富豪大佬最近对自己的脸下手了），还是有后悔药吃的。
不不不，这项研究给这条路标为了死胡同。
研究者们用上面提到的遗传学方式，为经历慢性社会压力的小鼠选择性清除了p16Ink4α阳性细胞。结果并不喜人，长达16个月的观察期间，这些小鼠依然表现出过度进食、体重增加等代谢问题以及虚弱增加、毛发变色等衰老迹象，与压力相关的下丘脑-垂体-肾上腺轴激活状态也未受到影响，由慢性社会压力导致的健康问题在清除衰老细胞后并未得到改善。
清除衰老细胞后，由压力带来的健康问题没有得到改善
如此来看，我们的生活还是要有张有弛，长期的压力会导致体内堆积衰老细胞，即便能想法清除了，衰老的迹象却是难以涂改的！
所以，白头发拔完了一切就可以恢复原样了吗。
参考文献：
[1]Lyons, C.E., Pallais, J.P., McGonigle, S. et al. Chronic social stress induces p16-mediated senescent cell accumulation in mice. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00743-8
本文作者 | 张艾迪
