神经氨酸酶抑制剂获批已有 20 多年，是目前治疗流感的标准药物。然而，荟萃分析表明，神经氨酸酶抑制剂治疗流感的疗效甚微。2018 年，一种新型抗病毒药物巴洛沙韦 marboxil（以下简称巴洛沙韦）首次在日本获得批准，随后在其他国家也获得批准。巴洛沙韦属于一类新型抗病毒药物，可抑制聚合酶酸性蛋白的内切酶功能。在 2018 年的一项临床试验中，单剂量服用巴洛沙韦比奥司他韦能快速减少流感病毒载量，且症状缓解时间相当。联合使用不同靶点的抗病毒药物是提高重症流感治疗效果的一种有吸引力的策略。
Deepali Kumar 及其同事在《柳叶刀传染病》上报告的 FLAGSTONE 研究调查了巴洛沙韦和标准照护神经氨酸酶抑制剂联合疗法与单独使用神经氨酸酶抑制剂相比是否能改善重症流感的治疗效果。总体而言，研究发现，就缩短临床症状改善的中位时间而言，巴洛沙韦-神经氨酸酶抑制剂联合疗法并不比单独使用神经氨酸酶抑制剂更有优势（巴洛沙韦-神经氨酸酶抑制剂组为 97-5 h [95% CI 75-9-117-2] ，神经氨酸酶抑制剂组为 100-2 h [95% CI 75-9-144-4] ；中位差异为 -2-7 h [95% CI -53-4 to 25-9]，P=0-467）。这一观察结果在基于年龄、开始治疗时间、临床严重程度和流感亚型（尽管大多数患者感染的是甲型流感）的各种亚组中均存在。然而，接受巴洛沙韦-神经氨酸酶抑制剂治疗的患者清除上呼吸道感染性病毒的时间普遍早于单独接受神经氨酸酶抑制剂治疗的患者（23-9 h [95% CI 23-2-24-5] vs 63-7 h [95% CI 46-4-68-1]; p<0-0001）。
Kumar 及其同事的研究与临床实践尤为相关，原因有以下几点。首先，该试验招募了重症流感患者，而目前的治疗方案并不适合这类患者。其次，这项研究的主要结局--临床好转时间--是一个与临床相关的客观终点。第三，治疗是在症状出现后的时间点开始的，这密切反映了真实世界的情况。第四，考虑到感染的严重程度以及单次用药后可能出现的较高病毒载量，研究者选择了多剂量的巴洛沙韦，这也是合乎逻辑的。最后，研究人员对病毒学结果、治疗过程中出现的耐药性、安全性和药物药代动力学进行了严格研究。库马尔及其同事的研究中观察到的病毒载量降低与临床疗效之间的脱节，可能是由于免疫病理和继发性细菌感染导致流感疗效不佳，尽管病毒学清除很快。尽管巴洛沙韦-神经氨酸酶抑制剂联合用药组的临床改善效果并不明显，但病毒载量的快速降低对感染控制非常重要。巴洛沙韦-神经氨酸酶抑制剂联合用药组的病毒载量较低，这可能表明这种联合疗法在疫情爆发（如长期照护机构中的疫情）时可能有用。
联合疗法的另一个潜在益处是减少抗病毒耐药性，Kumar 及其同事的研究也暗示了这一点。之前的一项试验表明，clarithromycin–naproxen–oseltamivir联合疗法产生的神经氨酸酶抑制剂耐药甲型 H3N2 流感病毒四种病毒的比例低于单独使用奥司他韦的情况。单次用药后出现巴洛沙韦耐药性的情况有据可查。目前还不确定多次用药、神经氨酸酶抑制剂或两者是否减少了聚合酶酸性蛋白耐药性突变的出现。
库马尔及其同事的试验结果与另一种聚合酶酸性蛋白抑制剂--pimodivir的结果一致。一项比较pimodivir加标准照护神经氨酸酶抑制剂和单用标准照护神经氨酸酶抑制剂的三期试验因缺乏疗效而停止。重症流感的成功治疗可能有赖于及时降低病毒载量和免疫调节。在 Kumar 及其同事的试验中，巴洛沙韦-神经氨酸酶抑制剂联合疗法有效地降低了病毒载量，但重症流感临床疗效的改善之路显然尚未完成。未来的研究方案最好能借鉴重症 COVID-19 的免疫调节经验。
