微信扫一扫，关注该公众号
DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-7157.2024.03.011
作者单位：450000郑州，联勤保障部队第988医院消化内科1;100094北京，联勤保障部队第984医院消化内科2
通信作者：温静，Email: wenjingdudu@126.com
【摘要】 溃疡性结肠炎患者存在血液高凝状态，常合并动脉粥样硬化性心血管疾病。因病变本身主要累及消化道，使用双联抗血小板治疗会增加患者消化道出血的风险，需权衡谨慎使用双联抗血小板治疗。本文就近十年来国内外文献关于抗血小板药物对溃疡性结肠炎患者的影响以及可能采取相关治疗措施进行总结。
【关键词】 溃疡性结肠炎；冠状动脉疾病；双联抗血小板治疗；出血高风险
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）的一种类型，它是一种以结肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为特点的慢性非特异性肠道炎症性疾病，同时也是一种慢性全身炎症性疾病。近年来，发现UC患者存在血液高凝状态，凝血功能紊乱等引发的血液动力学变化，也会出现许多心血管表现。与普通人群相比，UC患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）和血栓栓塞事件的相对风险可增加1~2倍 ［1］。免疫抑制剂及糖皮质激素是治疗UC的重要手段，但这两类药物在治疗UC的同时也有加重血栓栓塞倾向。可能的机制有免疫反应失调［2］、内皮功能障碍［3］、慢性全身性炎症、凝血功能及纤溶功能的异常改变等［4］。以阿司匹林和氯吡格雷为代表的双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy, DAPT) 是急性冠脉综合征、经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary Intervention, PCI）术后的标准治疗策略。PCI术后支架内血栓形成并不罕见，特别是在因出血需要停用抗血小板药物的情况下。UC患者体内存在高凝状态，使PCI术后支架内形成血栓的风险增加。双联抗血小板治疗会增加患者消化道出血的风险，而UC本身就存在着消化道出血，这使临床治疗决策特别是在用抗凝或止血药物上存在矛盾。因此，如何平衡出血和缺血是心血管内科和消化科医生甚至其他科室共同面临的挑战。目前没有可靠的研究对UC患者应用双联抗血小板治疗方案的安全性进行评价。本文通过复习近十年来国内外文献关于抗血小板药物对UC患者的影响以及可能采取相关治疗措施进行综述，希望对UC患者需要进行抗血小板治疗的临床诊疗提供借鉴。
一、阿司匹林对UC的影响
阿司匹林作为最常用的抗血小板治疗的药物，其副作用主要是对胃肠道黏膜的损害而引起消化道出血，其作用机制为局部和全身共同的作用而引起胃肠道黏膜损害。关于应用阿司匹林对于UC的影响，国内外文献报道较多，但仍无可靠的结论。
Pepe等［5］报道1例70岁男性UC患者，经结肠镜证实活动期后给予美沙拉嗪和激素治疗。用药3 d后患者出现胸痛，行PCI治疗术后考虑存在便血，给予氯吡格雷600 mg负荷量，5 d后第2次PCI治疗后出现支架内血栓形成。抗血小板治疗升级为口服阿昔单抗和替格瑞洛联合皮下注射肝素。出院前调整口服华法林、阿司匹林及氯吡格雷三联抗血小板治疗，随访半年患者症状UC无加重。Papadimitraki等［6］报道1例男性27岁UC患者，急性发作后给予硫唑嘌呤及美沙拉嗪治疗。2周后发生胸痛诊断为心肌梗塞，行PCI治疗术后给予阿司匹林联合低分子肝素治疗。检查发现凝血因子Ⅷ活性增高，给予华法林治疗并增加美沙拉嗪剂量。经随访患者UC临床症状完全缓解。Chan等［7］在研究中发现定期服用阿司匹林与克隆氏的病复发和乳糜泻有很强的正相关关系，但与UC无关。Ashwin等［8］的队列研究也显示阿司匹林的使用与UC之间也没有明确的关联。整理的综述［9］ 也证实二者无关。部分研究得出UC患者每日服用低剂量阿司匹林不会影响临床结果［10-11］。Hao等［12］在综述中也得出IBD与心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）风险增加无关，在无禁忌症时，低剂量的阿司匹林对IBD患者有益。
近几年随着循证医学证据的逐渐增多，多项研究提示IBD导致CVD的潜在风险增高［13-14］。使用低剂量阿司匹林的益处可能超过其风险。在没有禁忌症的情况下，低剂量阿司匹林对IBD患者有益。
二、氯吡格雷与胃肠道出血损伤
氯吡格雷与阿司匹林损伤消化道出血的机制不同，是通过抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻断新生血管生成和延缓溃疡愈合［15］。虽然氯吡格雷或许不是形成溃疡的主要原因，但可能削弱溃疡基底的愈合，将静止性溃疡转化成出血病灶［16］。氯吡格雷对IBD的影响目前未见相关临床报道，有动物实验研究显示，氯吡格雷不仅对IBD没有危害反而对UC和克隆氏病的两种动物模型的黏膜损伤有显著的保护作用，可以有效治疗IBD［17］。
三、双联抗血小板药物的应用
很多研究均显示低剂量的阿司匹林联合氯吡格雷可以有效降低心血管事件的发生率，但与单用抗血小板药物相比，消化道出血发生率也会增加［18］。
双联抗血小板治疗UC合并心血管疾病的患者目前仅有零星个案报道，没有大宗研究。尽管很多研究在UC患者中使用阿司匹林上是持肯定态度，少数病例报道显示短期应用也是可行的，但临床上仍未广泛应用。双联抗血小板治疗在1年及以上的病程中是否安全，是否会引起静止期的UC复发，是否会加重急性期的UC，尚无可靠的循证医学证据。
在降低患者缺血风险的同时不可避免地存在出血风险；在决定DAPT策略前应进行风险评价，权衡患者的缺血和出血风险，从而选择最佳的抗血小板治疗策略。
1. 严格掌握适应症，做好用药前评估:国内外共识均建议急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）及PCI患者术后均应进行至少1年的双联抗血小板治疗［15,19-20］。在冠心病双联抗血小板治疗中，国内专家共识［21］中明确提出了高缺血风险因素及高出血风险因素(表1)。因此，UC患者应用DAPT时，应结合相关因素做好缺血和出血风险评估，严格使用。
此外，在中高危血栓事件/高出血风险评估方面，学术研究联合会高出血风险工作组（academic research consortium for high bleeding risk，ARC-HBR）通过回顾文献，提出了判断PCI后高出血风险的14条主要标准和6条次要标准(表2)［22］，其中符合1条主要标准或至少2条次要标准者被定义为高出血风险 PCI 患者。所以UC患者也应在此标准中进行评估，得出相应的结论。并可参考此标准选择相应的抗栓降阶治疗策略。
2. 其他替代药物的应用以减少并发症:为了减少胃肠道副作用，有些研究证实可以选用出血风险相对较低的药物。
吲哚布芬是COX-1的可逆性抑制剂，对前列腺素抑制率较低，与阿司匹林相比，胃肠道反应较小、出血风险较低，目前临床上也常用于出血风险高、阿司匹林不耐受的患者［24］。同时吲哚布芬在停药后24 h内血小板功能即可恢复，能够缩短因抗血小板治疗致出血的时间。
替格瑞洛是一种P2Y12受体可逆性抑制剂，对P2Y12受体的抑制效果较氯吡格雷更快、更显著、持续时间更长［25］。有研究证实接受PAPT的人群中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗ACS患者可显著降低因血管性原因、心肌梗死或卒中的死亡率，并且不显著增加大出血的发生率［26］。Vranckx等［27］研究双联抗血小板治疗1月后单用替格瑞洛，能减少支架内事件，且有较低的全因死亡率。
阿哌沙班是一种Xa因子抑制剂的抗凝药物，其主要应用于预防静脉血栓栓塞症的同时并不增加出血风险。Nemalidinne等 ［23］报道了一名46岁女性UC患者急性活动期服用美沙拉嗪及激素1月后出现急性下壁心肌梗塞合并阵发性房颤，冠状动脉造影提示三支主要冠状动脉均存在血栓。考虑到PCI术后需应用DAPT的风险，故仅使用阿哌沙班、氯吡格雷联合美沙拉嗪及激素的药物治疗。6周后复查冠造显示三支血管血栓完全溶解。
3.缩短DAPT疗程及单联抗血小板治疗:PRODIGY研究则表明24个月DAPT较6个月DAPT增加出血风险［28］。在使用DAPT疗程方面，2016年及2017年美国和欧洲心脏病学会推荐根据出血风险高低来决定DAPT疗程。共识建议［21］首选PRECISE-DAPT评分方法来指导DAPT疗程的制定：对于接受PCI治疗的患者，若评分≥25分，可考虑短期DAPT（3~6个月）；评分＜25分，考虑标准DAPT（12个月）或长期DAPT（12~24个月）。
低缺血风险患者中，3个月DAPT不劣于12个月DAPT［29］；且高出血风险患者中长期DAPT会使主要出血风险增高3倍，红细胞输注风险增高5倍［30］。因此，高出血风险的冠心病患者可考虑缩短DAPT疗程［31］。故UC患者决定应用DAPT时，在服用时长上应在充分评分基础上，酌情考虑。
有聚焦于短期DAPT（3个月）后转为单药治疗的研究。有研究表明，阿司匹林+替格瑞洛的DAPT方案3个月后转为替格瑞洛单药治疗与12个月相同的DAPT方案相比，发生出血以及主要心脑血管不良事件发生率更低［32］。有研究认为3~6个月DAPT后转为阿司匹林单药治疗的出血风险低于长期DAPT（12~24个月），且抗缺血效果不劣于长期DAPT［33］。近年来有研究对DAPT后转为长期P2Y12受体抑制剂单药治疗的有效性及安全性进行了探索［29］。TWILIGHT研究ACS亚组分析表明，对于接受经皮冠状动脉介入放置药物涂层支架(percutaneous coronary intervention-drug eluting stents, PCI-DES)治疗的高危非ST段抬高急性冠状动脉综合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndromes, NSTE-ACS)患者，PCI术后3个月使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗后转为替格瑞洛单药长期治疗（1年），可降低大出血发生率且不增加缺血事件风险［34］；因此，替格瑞洛单药长期治疗对ACS患者可能是一种新的合理的选择。
四、双联抗血小板药物治疗过程中UC患者的处理措施
UC患者应用双联抗血小板药物前，对患者做好缺血及出血评估外，还应在内镜下明确病变累及范围和病变分期的诊断。应用双联药物后引发UC复发或加重后，更应内镜下重新评估病变情况，以便合理的应用抗UC的药物。上述文献报道的患者，因服用双联抗血小板药物导致复发及加重的一般均累及全结肠，处于活动期，内镜下表现糜烂、溃疡病灶面积广泛［5-6］。所以，对于不同的UC患者，或同一患者处于不同时期，病变累及的范围不同，病情轻重程度则不相同，只有做好评估，才能更准确的判断出血风险的高低，进而更恰当的应用DAPT治疗。不同患者或同一患者的不同时期不能一概而论，要做到具体患者具体化，动态的观察使用。
对于缓解期UC患者使用双抗药物后是否需同时给予足量、足疗程的美沙拉嗪、激素等药物，目前并没有共识意见，但检索国内外文献中均在使用双抗的同时应用足量美沙拉嗪，必要时合并使用糖皮质激素及生物制剂。这也是在双抗治疗同时防止出血，防止UC复发的保障。因此，最好在消化科医师评估指导下使用DAPT，出现复发情况及时处理，可能会达到良好疗效。
五、结论
综上所述，UC患者应遵循多学科团队共同管理，积极减少心血管的危险因素诱导疾病缓解，减少复发。寻求患者的缺血性及出血性事件之间的平衡，风险与收益必须在遵循原则的基础上个体化处理。
参考文献（略）
黄锦， 温静， 李佳霖， 等. 双联抗血小板药物对溃疡性结肠炎患者的影响及处理策略［J/CD］.中华胃肠内镜电子杂志，2024，11（3）: 195-199.
