2024年9月19日，Edward C. Holmes、Florian Krammer和Felicia D. Goodrum在Cell期刊发表了一篇关于病毒学未来五十年发展方向的前瞻性综述“Virology—The next fifty years”，文中指出未来的病毒学仍将以丰富的数据为特征，生物医学整体面临的挑战之一将是如何处理不断流入我们的计算机终端的大量数据。
文章回顾了自1974年《细胞》杂志创刊以来病毒学领域的里程碑式发现，包括逆转录病毒导致肿瘤发生的机制、乙型肝炎病毒的复制机制等。但是同时，文章也指出，尽管病毒学取得了巨大进步，但目前面临着前所未有的审查和挑战，包括科学、技术和社会政治方面的挑战。以下是未来几十年病毒学面临的一些重大机遇和挑战：
01 对病毒进行编目
宏基因组学已经将病毒学带入了一个新的发现阶段，未来病毒学的一个核心任务将是了解病毒圈的大小、多样性和结构，编目病毒圈的基因组和表型多样性，基于此我们可以确定有多少病毒可能导致疾病，以及是什么因素塑造了全球病毒多样性，从而理解病毒的全球多样性、病毒群体的特异性以及宿主与病毒的相互作用。
02 重新评估病毒的进化和生态学
为了使基因组流行病学成为全球范围内的一种有效工具，需要填补全球基因组监测方面的差距和不平等。未来的基因组流行病学也将依赖于对关键参数的准确估计，这些参数包括：进化率、分化时间、模式的空间传播、共同的进化和流行病学模式和人口统计。在实验层面上，则需要精确估计以下基础参数：突变率、适应度效应、重组率、种群生长/周转率。此外，单细胞测序和多组学方法在病毒进化和宿主相互作用研究中的应用，将有助于深入理解个体感染期间的病毒进化模式和动态。通过描述病毒-宿主进化相互作用的范围，我们可以更好地理解诸如毒性等特征的进化。
03 病毒的起源
关于病毒起源又两种主要假设，一是病毒作为古老复制体的直系后代，这一假设认为RNA病毒代表了起源于原始前细胞RNA世界的现存谱系，早期的RNA分子能够自我复制，并在没有细胞结构的早期环境中演化，最终形成了今天我们所知的RNA病毒。第二种是病毒作为“逃逸基因”在细胞生命起源之后演化而来的，即这些病毒可能起源于从细胞宿主中逃逸出来的mRNA分子，这些mRNA分子后来获得了保护性的衣壳，并演化出自主复制的能力。确定这两种理论中哪一种是正确的，对于理解生命的起源至关重要。这些理论提供了关于生命如何从简单的化学物质演化成复杂的生物体的线索。在病毒学的未来五十年里，预计将有更多的研究集中在这些基本问题上，包括病毒的起源、进化和与宿主的相互作用。随着技术的进步，我们可能会更接近于揭示这些长期困扰科学界的问题的答案。
04 疾病的出现
通过对宿主内在单个细胞和组织内的病毒遗传多样性进行描述，我们可以知道病毒在体内如何空间扩散以及病毒与其他微生物如何相互作用，通过描述病毒-宿主进化相互作用的范围，我们将更好地理解毒性等特征的进化。当新病毒出现时，通过预测其毒性进化的轨迹（即它是否会增加、减少或保持不变），从而进行合理的公共卫生行动。
05 气候变化对病毒（再）出现的影响
气候变化对病毒传播的影响是一个日益受到关注的问题。气候变化正在使媒介物种，包括蚊子和蜱虫及其携带的病毒，扩展它们的活动范围，通常从较温暖的地区向历史上较凉爽的地区扩展。此外，由于可能对病毒季节性、传播和人类行为的影响，气候变化预计将增加人类呼吸道感染的负担。为了全面了解气候变化对病毒（再）出现的影响，将需要跨学科研究的集中努力，病毒学、媒介生物学、流行病学和气候研究的专家之间的合作研究将有助于更好地理解气候变化如何影响病毒的传播和流行，以及如何制定有效的预防和应对策略。
06 病毒共循环、干扰和竞争
SARS-CoV-2大流行在2020年和2021年显著降低了其他呼吸道感染的传播，这可能是由于非药物干预措施对像季节性流感病毒这样具有较低生殖数（R0）的病毒产生了更大的影响，与早期SARS-CoV-2变种的R0值2-3相比，季节性流感病毒的R0值仅为约1.5。同样，2021年底迅速传播的SARS-CoV-2的Omicron变体的出现与H3N2流感活动减少有关，当第一波Omicron疫情结束后，H3N2流感活动又卷土重来，但是我们尚不了解这些病毒竞争动态中涉及的机制。在未来，这将是一个重要的研究领域，理解这些现象应该能够开发出更好的病毒控制策略，甚至可能完全根除某些呼吸道病毒。
07 确定对病毒感染的易感性
人类对病毒的易感性存在很大的异质性：有些人接触病毒后会被感染，而另一些人则不会。对于疾病的严重程度也有类似的观察结果：全球大约70%的人口受到单纯疱疹病毒1型的影响，甚至一年发病3-4次，然而，剩下30%的人则可能从未经历过感染。影响易感性的因素有很多，包括年龄、性别、先天和适应性免疫系统的健康状况、宿主微生物组和病毒遗传学，此外社会经济因素、健康不平等和差异、压力和社区问题也可能影响易感性和疾病严重程度。确定在暴露于相同病毒剂量时易感性或抵抗力的模式显然是未来病毒学的一个主要课题。
08病毒感染与慢性疾病
慢性病更典型地与持续存在的病毒有关，但不限于此。据估计，平均每个人体内携带8-12种持续感染。持续的病毒感染与宿主建立了一种亚稳态、动态的关系，了解持续病毒感染与其对人类长期健康影响的复杂关系，对于控制以及治愈这些感染具有重要意义。
09 共感染-病毒组相互作用
病毒体的相互作用也可能是一个重要的疾病决定因素。持续或急性病毒感染对其他病原体的影响，包括细菌、真菌和单细胞或多细胞寄生虫病原体，以及其他病原体如何影响病毒感染的结果，是理解不同人群中不同疾病结果的关键问题。不同的合并感染对病毒感染结果具有极大的重要性，我们目前理解的具有多种持久性病原体的宿主生物体的定植如何影响健康和对病毒感染的反应能力方面，只是冰山一角。
10 新型抗病毒药物、疫苗和其他对策
为应对COVID-19，新型疫苗和抗病毒药物的开发速度打破了以往任何一次大流行的纪录，并且大规模的新技术应运而生。新的疫苗技术，特别是mRNA疫苗将使我们能够对未来新出现的病毒迅速作出快速反应，我们可以在疫情爆发后3个月内获得疫苗。虽然这些技术进步应能更好地预防流行的人类病毒，并显著增加对大流行的准备，但仍存在许多问题，比如说如何在全球范围内公平地分享新疫苗以及如何消除公众对于疫苗的犹豫和怀疑。
11临床宏基因组学
宏基因组学作为临床医学的诊断工具不仅用于SARS-CoV-2等新病原体的初步识别，也用于检测已知的病原体，宏基因组学可能最终会成为传染病诊断的一站式工具。除了检测出病毒存在与否外，宏基因组学还可以获得该病原体的基因组序列，用于后续的临床和流行病学研究。宏基因组学不是只提供一个感兴趣的单一病原体，而是提供关于单个宿主中所有微生物的数据，并突出它们的相互作用，而获得的宿主基因组数据可能提供关于宿主遗传易感的信息。
12病毒作为细胞生物学的工具
病毒已经成为分子和细胞生物学中强大的先驱工具，它们已经成为针对宿主细胞生物学中的关键控制点。鉴于病毒能够将核酸传递到受感染细胞进行转基因表达、诱导免疫反应或诱导细胞死亡，这些病毒也已成为基因治疗的载体（如腺相关病毒、慢病毒和单纯疱疹病毒）、溶瘤疗法（如单纯腺病毒、单纯疱疹病毒、腺相关病毒、麻疹和牛痘）以及疫苗平台(如麻疹、口炎、水泡性口炎)。
13人工智能在病毒学中的应用
人工智能（AI）正在改变病毒学的研究和实践，特别是在病毒基因组序列的计算分析方面。AI不仅能够预测病毒的所有生物学和表型特征，还能预测病毒与宿主细胞、宿主免疫系统以及治疗药物的相互作用，以及其致病性和大流行潜力，直接从其基因组序列中预测出来。AI技术在病毒学中的应用前景广阔，它不仅能够提高我们对病毒的理解，还能够为病毒性疾病的预防和治疗提供新的策略。随着技术的不断进步，AI在病毒学中的应用将在未来发挥更大的作用。每一种蛋白质的结构及其如何相互作用；病毒如何在多种细胞类型、受体和宿主中发挥作用；以及病毒与免疫系统组成部分的相互作用，包括它们产生抗原变异的能力，它们对抗病毒药物的可能反应，以及它们的流行潜力。
参考文献：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.025
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