Science | 新发现！蛋白质折叠错误会导致大脑畸形

文摘 2024-11-18 23:36 浙江

大脑发育是一个精密而复杂的过程。统计数据显示，约20%的健康人存在大脑结构异常，其中4%会引起临床症状。在大脑发育过程中，神经元的产生、迁移和组织都需要大量蛋白质的参与。这些蛋白质必须正确折叠才能发挥功能，就像一张纸必须按照特定方式折叠才能变成千纸鹤。

在人体内，有一个被称为TRiC的蛋白质折叠"机器"，它就像一个小小的工厂，负责帮助5-10%的细胞蛋白质完成折叠过程。科学家们一直在探索：如果这个"折叠工厂"出现故障，会对大脑发育造成什么影响？

2024年11月1日，来自德国亚琛工业大学等研究团队在 Science 期刊发表了一篇题为《TRiC伴侣蛋白功能障碍导致的大脑畸形和癫痫》的研究论文。这项研究发现，TRiC蛋白质折叠复合物的基因突变会导致大脑发育异常，引起智力障碍、癫痫等症状，揭示了蛋白质折叠在大脑发育中的重要作用。

研究团队通过全外显子组测序发现了22例患者中TRiC复合物基因的突变，利用酵母、线虫和斑马鱼等模式生物进行功能验证，并对患者成纤维细胞进行转录组和蛋白质组学分析。

临床表型分析

在22例患者中检测到TRiC复合物7个亚基的突变，包括6个错义突变、8个移码突变、6个无义突变和1个剪切位点突变。95%（18/19）的患者表现为发育迟缓/智力障碍，94%（15/16）出现小脑或锥体束症状，38%（8/21）有视觉障碍，60%（12/20）出现癫痫发作。磁共振成像显示多种大脑结构异常，如皮质异位、多小脑回、小脑发育不良等（图3，表1）。

酵母功能实验

研究人员利用质粒置换实验证实了突变的致病性。CCT1-K167R、CCT5-K191R和CCT6-R318C突变株在所有温度条件下均不能存活。NSL(nucleotide-sensing loop)区域的突变（CCT1-K159R和CCT5-K176R）表现出显性负性效应，影响微管和肌动蛋白功能。

线虫模型验证

带有CCT3-Q14R突变的同源突变体虽然存活，但爬行速度减慢，后代数量减少。mCherry标记的肌动蛋白ACT-5在肠道细胞中出现异常聚集。cct-3基因完全缺失的纯合子突变体在L2-L3期致死，杂合子表现出爬行速度减慢。

斑马鱼表型分析

在4天龄的cct3基因敲除斑马鱼中，小脑颗粒细胞层几乎完全缺失，浦肯野细胞数量显著减少。用TRITC-鬼笔环肽标记显示，在3天龄斑马鱼后脑中F-肌动蛋白出现局部不规则分布和聚集。

患者细胞分子改变

在带有移码突变的患者成纤维细胞中（CCT3 #9、CCT6 #15、CCT8 #21），所有TRiC亚基的mRNA和蛋白质水平均降低（RNA vs 蛋白质：CCT3 #9：0.48 vs 0.68；CCT6A #15：0.24 vs 0.46；CCT8 #21：0.44 vs 0.59）。而NSL区域错义突变（CCT5 #14）不影响TRiC亚基表达。蛋白质组学分析发现，线粒体蛋白、溶酶体和泛素化通路相关蛋白表达下调，分子伴侣和蛋白酶体相关蛋白上调。

总结

这项研究首次揭示了TRiC蛋白质折叠复合物在大脑发育中的关键作用，提出了"TRiCopathies"这一新的疾病类型，为相关发育障碍的诊断和治疗提供了新思路。研究表明，正常的蛋白质折叠对大脑发育至关重要，特别是在神经元增殖和迁移等关键发育时期。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp8721

撰文｜Coral

责编｜Asher

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