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DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-7157.2024.02.010
基金项目：山东省医药卫生科技发展计划（202103030841）
作者单位：261000 潍坊，山东省潍坊市山东第二医科大学1；264200 威海，山东大学附属威海市立医院消化科2
通信作者：褚衍六，Email: yyy6306@126.com
【摘要】胃癌是全世界癌症死亡的第四大主要原因，术前准确的分期对胃癌患者后期选择治疗策略起到至关重要的作用。随着超声内镜（EUS）、多层螺旋CT、MRI等影像学技术的发展，胃癌临床分期的准确率已得到明显改善。多项研究表明血清学标记物，包括血浆纤维蛋白原水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）等与胃癌患者术前分期及治疗效果有关，将血清学标记物纳入胃癌分期评估可使术前分期更加准确，为肿瘤个体化治疗提供更好的依据。本文旨在对胃癌分期评估模型的发展研究现状与展望作一综述。
【关键词】胃癌；术前分期；评估系统；血清学标记物
胃癌在全球癌症死亡中位居第四，2020年死亡近77万例死亡，占所有癌症死亡例数的7.7%［1-2］。胃癌临床分期的准确性直接关系到治疗的精准性。近年来，早期胃癌的内镜治疗技术和进展期胃癌的新辅助化疗技术日益成熟，也使得术前分期的准确性变得更加关键［3-4］。本文就胃癌分期评估模型的发展研究现状与展望作一综述。
一、胃癌术前评估方法的发展研究现状
1．影像学在胃癌分期中的应用:超声内镜（endoscopic ultrasonography,EUS）和多层螺旋CT (MDCT)是确定胃癌分期的首选影像学检查，而MRI是进一步细化分期的影像学检查手段。目前，EUS和CT被广泛用于评估肿瘤深度浸润 (T)和区域淋巴结浸润(N)。Kwee等［6］回顾了6项MDCT研究，MDCT对T分期的总体准确性为77.1%~88.9%。浆膜侵犯的敏感度和特异度分别在82.8%~100%之间和80%~96.8%之间变化。一项Meta分析显示对于胃癌T1分期，EUS的敏感度（82%）显著高于MDCT（41%）。对于淋巴结受累者，EUS的敏感度（91%）也显著高于MDCT（77%）。而EUS和MDCT的特异度值都很低，分别为49%和63%。EUS与MDCT之间的T2-4分期无显著性差异［7］。
EUS在检测浆膜外的侵袭和远处转移方面受到限制；MDCT涉及电离辐射和造影剂，孕妇或肾功能不全的患者无法进行检查。因此，MRI在胃癌患者肿瘤检测及围手术期评估中的应用越来越受到重视。一项回顾性研究显示，MRI的总体诊断符合率为83.33％，T2、T3、T4分期的符合率分别为88.89%、72.73%和90%［8］。Seevaratnam 等［9］一项Meta分析显示MRI与所有CT相比具有更好的T分期表现，与EUS相比具有更好的T1分期表现。EUS、CT和MRI的原发肿瘤检出率分别为90.7%~100%、61.1%~100%、97.8%~100%，总检出率为58.1% ~ 95.9%,为MRI在胃癌分期中的实际应用提供了具体的数据支持。
2.血清学与胃癌分期的联系:近年来，在炎症与肿瘤的相关性上，炎症在肿瘤发展中的机制逐渐被揭示,全身炎症标志物作为恶性肿瘤进展和结局的评价指标，在多种恶性肿瘤的研究中已被证明具有分期预测作用。
（1）中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）:有研究表明中性粒细胞在癌变过程中起着重要的作用［10］，一项Mate分析对涉及5 431例胃癌患者的19项关于NLR的研究得出结论，晚期胃癌患者的NLR高于早期胃癌患者［11］。闫亚飞等［12］的研究指出，胃癌患者术前的NLR在提示肿瘤浸润深度和淋巴结转移分期方面具有指导意义。
（2）血小板/淋巴细胞比值（PLR）:PLR被认为是恶性肿瘤中内源性残留的抗炎前和预凝反应的潜在标志物，具有高重复性、高成本效益和广泛可用性［13］;Zhang等［14］一项Mate分析将49项研究（51个队列）显示，PLR升高患者发生淋巴结转移、浆膜浸润（T3+T4）、晚期（Ⅲ+Ⅳ）增加的风险较高。
血清学标志物中性粒细胞计数和淋巴细胞计数指标由于其非特异性，常常受到各种外界因素的干扰，如感染、药物影响以及免疫反应等［15］。中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）和血小板-淋巴细胞比率（PLR）已被证实与多种恶性肿瘤相关，其比率升高往往预示预后不良。这与外周血的中性粒细胞和淋巴细胞的动态平衡有关，监测NLR和PLR的变化，能够更加及时地发现和评估机体的炎症反应，为肿瘤的治疗和预后提供重要的参考依据。
（3）血浆纤维蛋白原水平：血浆纤维蛋白在肿瘤的发生、基质形成、血管生成以及肿瘤的转移过程中发挥着作用［16］。胃癌患者术前血浆纤维蛋白原水平与肿瘤进展显著相关。张林燕等［17］研究表明前白蛋白与纤维蛋白原比值（PFR），白蛋白与纤维蛋白原比值（AFR）与胃癌的病理特征、肿瘤大小、TNM分期、临床分期等相关（P<0.05）。张鸿等［18］研究提出，纤维蛋白原升高与胃癌患者的肿瘤浸润深度及淋巴结转移密切相关，为其在预测胃癌术前分期中的应用提供了初步的证据。
（4）乳酸脱氢酶（LDH）：国内外研究显示有关血清乳酸脱氢酶（LDH）在恶性肿瘤中的表现呈一致的趋势。相较于正常对照组或患有良性疾病的个体，恶性肿瘤患者的血清LDH值显著升高［19］。陈叶君等［20］研究发现，随着胃癌分期的不同，血清LDH值的升高趋势愈发显著，尤其是在胃癌Ⅳ期患者中，LDH值明显高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者。
二、胃癌术前评估系统/模型的发展研究现状
1.第8版胃癌TNM分期系统:该系统由国际抗癌联盟（UICC）与美国癌症联合委员会（AJCC）共同发布，为全球范围内胃癌治疗策略选择和预后评估的重要参考依据。它是由原发肿瘤（T0-T4b）、区域淋巴结（N0-N3b）、远处转移（M0-M1）搭配组成。TNM分期中，新加入cTNM分期和ypTNM分期，临床医师可依据其为临床决策提供更为精准的依据。近年来，新辅助治疗的临床价值得到了广泛的认可和应用，对于新辅助治疗后肿瘤分期，新增的ypTNM分期应运而生 ［21］ 。
该系统也是评估胃癌患者临床分期的重要标准之一，但临床资料大多来源日本和韩国，应用于我国胃癌患者时可能存在偏倚，还需更广泛、更具代表性的大样本、多中心数据的分析和验证。
2.胃癌临床阶段预测评分（CSP评分）:该评分由Taniguchi等［22］建立，将癌胚抗原水平升高、肿瘤直径≥60 mm、胃周受累、食管浸润 、黏液腺癌、宏观2~4型纳入并加权，得到CSP评分。该系统区分Ⅲ/Ⅳ期胃癌与Ⅰ/Ⅱ期胃癌时，敏感度为78.7 %、特异度为92.1 %，阳性预测值为86.0 %、阴性预测值为87.5 %。
胃癌的分期是基于T、N、M因素，CSP评分中的预处理因素也与预后或分期相关，CSP评分中特意剔除T、N、M因素，以增加其客观性和通用性。此外，以前未见报道过分期评分可用于决定患者是否应该接受术前化疗，这是该研究开发的CPS评分的功能。虽然CPS评分对于区分低期和高期疾病是有效的，但其敏感度略低（78.9 %）。添加与营养状况（白蛋白或前白蛋白）和肿瘤标志物（CA125或AFP）相关的因素有可能提高CSP评分的敏感度。
3.PLR-LMR评分系统:该系统由李昂庆［23］建立，共纳入PLR、LMR、CEA、CA19-9、血红蛋白、TNM分期、肿瘤部位、病理类型、分化程度等指标，建立并证明PLR-MLR系统可以用来预测胃癌患者的淋巴结转移情况。
该系统的优点是结合临床病理特征、基线炎症指标参数和肿瘤标志物参数3类指标构建形成，且其指标可在术前从常规血液学检查中提取。该模型的预测效果优于第8版TNM分期系统，但也受到了单中心、回顾性研究的限制，因此，未来需要多中心、前瞻性的进一步研究验证。
4.SVM模型: SVM模型由 Xu等［24］建立，该前瞻性研究通过收集1 131例胃癌患者的一般特征、外周血及病理参数及手术信息，最终建立了基于外周癌胚抗原、碳水化合物抗原19-9、淋巴细胞百分比和血小板计数的SVM模型，在4个参数均升高的情况下，能够有效预测治疗性胃切除术患者的不适宜性，准确率较高（训练数据集为7.4.61%，测试数据集为75.28%）。该研究表明外周血NLR升高可提示肿瘤进展，并构建了有效的治疗预测SVM模型。
三、总结与展望
上述评分系统临床变量方面，包括年龄、性别、吸烟、饮酒、饮食习惯、家族史等，其易获得的优点伴随着较主观和特异度不足的缺陷。另一方面，血清学标志物方面，包括NLR、PLR、RDW、AGR、LDH、CEA、血浆纤维球蛋白水平等，相对客观，敏感度尚可，但综合性仍有待加强。
建立模型及评分系统的优势在于相较既往研究得出的单个预测因子，可将进展期胃癌患者的炎症指标、肿瘤标记物、分子标记物、影像学及病理结果等临床数据及它们各自所占的权重综合体现于模型中，其预测水平及预测价值比单个预测因子更高更强。但各因子的临界值尚待统一，仍需大规模、多中心的研究，以期明确更适合我国人群的临界值，以便建立更加高效的胃癌术前分期评估系统。还需进一步提升胃癌术前分期评估系统的筛查效能。
此外，可以根据提示胃癌进展的临床资料，如炎症指标、肿瘤标记物等进行评分，设计一款智能软件，临床医师可使用手机等设备对来诊胃癌患者进行测试，了解该患者临床分期的危险指数，超过一定指数的高危人群可以避免因临床分期与病理分期不一致导致错误定制治疗方案，以便更好地评估胃癌患者术前分期，使其得到及时有效的治疗，从而减轻我国的胃癌负担。目前我国还没有标准的胃癌术前分期评分系统，这将是未来研究的方向。
参考文献（略）
郭彬焰,褚衍六.胃癌分期评估模型的研究现状与展望［J/CD］.中华胃肠内镜电子杂志，2024，11（2）: 120-122.
