倪赫远 Michael丨作者
孟凡康、Ruiz、锐锐丨审校
什么是「Build-A-Cell」？
细胞是生物体的基本组成单位。然而，至今我们仍不完全清楚细胞是如何最初形成的，也尚未完全解析出自然细胞的所有分子成分及他们在一个细胞中扮演的“角色”。此外，我们更无法通过自主组合各种分子来创造出人工合成的全新细胞。由此，生物技术的未来或许在于彻底理解无谱系的生命，从单细胞开始。这项工作极具挑战性，而解决这些问题和面临的技术障碍需要广泛的协作和合作。
正因如此，像合成生物学中的其他社群一样，Build-A-Cell 社群 (www.buildacell.org) 应运而生，致力于汇聚对合成细胞研究感兴趣的学者，共同探讨和推动这一领域的发展。
▲ 今年 Build-A-Cell 在圣迭戈 workshop #12 的合影。我还在等官网发布波士顿站的合影（催）
Build-A-Cell workshop 是该社群一年两次的重要活动，旨在吸引来自北美各地的合成生物学研究者参与。通过组建工作小组，大家分析当前合成细胞领域的进展，并探讨未来的研究方向。2024 年 9 月 20 日在美国波士顿举办的 Build-A-Cell workshop #13 中，参会者分为七个小组，进行了为期一天的深入学术讨论。由于此次 workshop 主要以小组讨论为主，形式上并不像正式学术会议那样满满当当都是报告分享，因此我仅简要介绍一下 Build-A-Cell 社群中最近大家都在“玩”些什么。
由于是我第一次参加 Build-A-Cell 的 workshop，在早餐时就被组织者之一的 Elizabeth Strychalski 和一位 Michael Elowitz 组的博士生的对话镇住了（主要是我确实多年没有关注无细胞系统 (cell free systems) 的相关文献）。一桌人来来去去，默默听了半个小时的我惊叹于每一个来人都似乎非常熟悉无细胞的表达系统，但是似乎大家都在批次间差异 (batch-to-batch variability) 和 蛋白合成速率的不稳定性上达成了共识。
这次的 workshop 把参会者分成了七个小组，每个小组的课题分别为：
1. 生物制造 Biomanufacturing：人工合成的细胞将在未来在生物制造业中占有一席之地？对比自然细胞又如何？
2. 天体生物学 Astrobiology：主要探究对合成一个人工细胞的探索将如何回答一些天体生物学或者进化生物学的问题。该组讨论的问题主要关于比如，我们如何定义生命？我们为什么还不能观测到地外生命？什么样的星球才能够孕育出生命？等等。
3. 把 Nucleus 整合进学术研究 Integration with Nucleus：做过递送的我在看到这个主题的时候相当激动，但是没想到 group leader 其实是想要讨论一个叫做 the Nucleus 的项目 (https://github.com/google/nucleus) 在人工细胞研究中的应用...... 该项目为谷歌的开源项目，提供了一系列基于 Python 和 C++ 的读写基因组数据的工具。这个工作组主要讨论了如何利用细胞模型、组建和系统的标准化来推动社群中的 开源合作。
4. 掌控细胞质 Mastering Cytosols：主要是让细胞质超级建筑队的朋友们一起讨论细胞质制作中的“细节”，并解决细胞质中基本元素诸如蛋白质、核糖体、tRNA 和 ATP 的构建问题。
5. 开放式的细胞构建学术生态系统 Open Ecosystem for Cell Building：跟 Nucleus 那组很像！下午的时间里两组几乎合并一起讨论了。主要关注如何以社群为单位最大效率地推动合成细胞领域发展。
6. 对简单人工细胞建模 Modeling a Simple Synthetic Cell：关注当前已有针对合成细胞的建模方法以及现状的种种限制。
7. 核糖体 Ribosomes/ 无细胞系统 Cell-Free：似乎在早饭时就结题了，但是主要关注解决在无细胞表达系统中噪音的处理和测量的误差。
由于我对物种起源 (origin of life) 和进化非常感兴趣，于是加入了天体生物学小组的讨论。这个小组的讨论是由 NASA Ames Research Center 的 Lynn Rothschild 领导的。讨论中途，来自 J. Craig Venter Institute 的 John Glass 教授也加入了讨论，并分享了他们在 JCVI-syn3.0 最小可自复制细胞中的最新进展。
▲ JCVI 有一系列相关最小细胞构建的项目，这里我放置了一个 JCVI 官网上整理的相关项目的时间线和发展历程。来源：https://www.jcvi.org/research/first-minimal-synthetic-bacterial-cell
为了探讨可自复制生命的可能存在形式，John 分享了他们几年前在 JCVI-syn3.0 项目中如何“不小心”创造了不经过一般分裂自复制的细胞。这种新的细胞没有隔膜环（这代表它不需要 FtsZ 以及其他相关机制来进行复制），并利用纯粹的膜剪切力去进行复制。最终，John 等人添回 7 个包括 FtsZ 和 SepF 的基因才让这种细胞恢复“正常”分裂。这表明我们所理解的“正常”细胞分裂过程并非一种可分裂细胞必须具备的分子机制。
另外，在细胞中，通过 HupA 及相关机制介导的局部染色体结构控制对于正常的转录及其他生命活动十分重要，但在 JCVI-syn3A 中，John Glass 组成功在他们的可分裂细胞中敲掉了 HupA，并由此在某些意义上还原了生命在染色体出现前的呈现形式：这些细胞似乎完全不需要长程的染色体相互作用。这些对于最小细胞的探索都让我们思考地外生命的可能存在形式。
在之后的讨论中，大家集中讨论了地球生命给天体生物学学者带来的不可避免的偏见。例如，核酸是不是构成生命的唯一必然遗传物质？如果不是，什么物质可以取代核酸？再退一步讲，生命是不是必须进行某种形式的后代延续和遗传？外星生命是否可能因为不具备后代繁衍和遗传的特性，导致它们的存在对我们的观测工具来说过于短暂？最终，生命的本质是什么？我们应如何定义“生命”这一概念，才能确保它在天体生物学和地外生命勘测中具有足够的普适性？
参会个人感受
1. Bottom-up > top-down? ：很明显当前很多来自英国和美国新英格兰地区的人工合成细胞领域的学者更多投入或看好无细胞系统在最小生命或理解生命方向的发展前景。似乎只有少数以 JCVI 学者为首的美国西海岸学者愿意去投入 top-down 的、对于相对简单系统的系统性扰乱研究。由于这种方法论中对建库大小的需求会跟着系统复杂度指数性增长，在 top-down 方向上投入科研有一定资金门槛，与之相比，从简单元件开始逻辑性地重组生命的 bottom-up 的方式确实相对实惠。但是由于对数据的精准测定还是一项挑战，从底层（如从无细胞系统入手）利用可控成本复建一个系统的效率和还原性有待考量。
再创推荐阅读：合成细胞的现状与未来丨再创
2. Open-science 的重要性：无论对于建模主导还是湿实验主导的科研而言，在细胞构建方向不可避免的一个发展方向就是随着系统参数量扩张而变大的工作量。在这种大背景下，关于如何利用大众的力量（crowd-sourcing) 来解决科学问题的话题就提上了讨论日程。现在很多学者能够在这方面的需求上达成共识，但数据测定和数据的标准化还是一大问题。
总之，构建人工细胞的道路依然漫长。然而，我真切地感受到像 Build-A-Cell 这样的社区，正不断为这一领域注入新鲜动力。虽然学术之路充满挑战，但年轻学者的热情让我们相信，构建人工生命的那一天终将到来。
作者简介
WRITER
倪赫远 Michael
再创内容创作，麻省理工学院博士在读。兴趣是 evolution、engineering 和 entrepreneurship。希望用生命科学给世界带来 health equity。
\ END \
