2024年11月1日，清华大学韩霆、黄牛共同通讯在Cell杂志在线发表了题为“Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders”的研究论文，该研究报道了抗精神病药物乙酰丙嗪的代谢物(S)-ACE-OH作为分子胶诱导E3泛素连接酶TRIM21和核孔蛋白NUP98之间的相互作用，导致核孔蛋白降解和核胞质运输中断。
图片来源：Cell官网
在这项研究中，作者提出了TRIM21介导的TPD作为诱导多聚体蛋白选择性降解的通用策略。通过结合基于表型的筛选和随后的靶标反卷积，确定(S)-ACEOH是E3泛素连接酶TRIM21和核孔蛋白NUP98之间的MG，导致多聚核孔复合物（NPC）内几种蛋白质的降解。
通过分析TRIM21与乙酰丙嗪及其代谢物复合物中PRYSPRY结构域的共晶结构，在TRIM21中发现了一个适合PROTAC功能化的可配体口袋。利用这种结构洞察力，设计了基于TRIM21的PROTACs，该PROTACs在降解多聚体靶标（如生物分子凝聚物中的靶标）方面表现出显著的选择性，同时保留了稀相中的非多聚体靶标。这些发现强调了基于TRIM21的降解物消除通过异常多聚导致疾病的靶蛋白的潜力。
原文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01197-8
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