遗传因素与瘢痕形成
2001年，Marneros实验室研究了14个瘢痕疙瘩患者的家族谱系，涉及341个家族成员，其中有96位瘢痕疙瘩患者，发现该病存在三代甚至五代遗传现象，并且患者多为非洲人群和亚洲人群。
通过种群结构分析发现，亚洲人群和非洲人群染色体的位点存在大量的单核苷酸突变，这导致纤维化相关基因(如肌球蛋白基因和去整合素基因)表达上调，从而使亚洲人群和非洲人群患瘢痕疙瘩的风险为欧洲人群的20倍。这些研究首次明确了遗传因素与瘢痕形成之间的关系并表明病理性瘢痕具有人群易感性。
非遗传因素与瘢痕形成
基因决定的是瘢痕形成的可能性，而非遗传因素在瘢痕形成过程中同样发挥着重要作用。
首先，尽管瘢痕疙瘩在任何年龄阶段都有可能产生，但青春期后的伤口更易产生瘢痕，并且与成人相比，胎儿不易产生瘢痕，这可能与其成纤维细胞分泌更多的Ⅲ型胶原蛋白而非I型胶原蛋白有关;
其次，瘢痕多产生于皮肤表皮附属物(如毛囊、腺体)稀少的地方，并且损伤如果造成了基底膜带的严重破坏甚至深入至真皮层，伤口愈合后更容易形成瘢痕。
另外，瘢痕疙瘩患者细胞上的机械刺激感受器对于环境机械应力更为敏感，导致瘢痕的水平扩张进而形成“蝴蝶样”的瘢痕疙瘩，而伤口瘙痒也会加重瘢痕处的机械应力，促进血管平滑肌细胞增殖，进而导致血管增生和胶原蛋白沉积。
炎症与瘢痕形成
伤口愈合的起始过程是由免疫系统介导的炎症反应，其促进伤口的愈合。但是，一旦免疫稳态被破坏，炎性细胞(如淋巴细胞、巨噬细胞)会持续存在于伤口处形成炎症微环境，进一步促进成纤维细胞的增殖活化和细胞外基质相关蛋白的沉积。
研究均表明，炎症介导着非正常性瘢痕的形成，因此肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩这类疾病也被归类为免疫性疾病。
成纤维细胞与瘢痕形成
成纤维细胞是结缔组织中分泌胶原蛋白、弹性蛋白和细胞外基质相关蛋白的主要结构细胞，维持着组织器官的完整性。
近年大量研究证明，成纤维细胞因其发育、组织器官来源以及所处微环境的不同而具有异质性。成纤维细胞的异质性表明其分泌胶原蛋白的能力以及活化程度也具有功能异质性，这在伤口愈合和瘢痕形成过程中至关重要。
肌成纤维细胞的活化与瘢痕形成
肌成纤维细胞具有成纤维细胞和平滑肌细胞的双重特性，其既能分泌胶原蛋白又具有收缩能力。
肌成纤维细胞来源于以下三个途径:骨髓来源纤维母细胞的分化，周细胞、上皮细胞和内皮细胞的转分化以及静息驻留成纤维细胞的活化。
其中，静息驻留成纤维细胞的活化是肌成纤维细胞的主要来源，这一过程主要受TGF-β（转化生长因子-β）和伤口处的机械压力调控。而瘢痕组织处的高机械张力会进一步诱导肌成纤维细胞的活化，释放更多的胶原蛋白增加瘢痕组织的僵硬程度，形成恶性循环。
其他细胞因子也调控着肌成纤维细胞活化这一过程。例如，白介素-6、IL-1β、IL-1a以及IL-8等细胞因子在瘢痕疙瘩成纤维细胞中高表达，这些细胞因子所营造的炎症微环境使瘢痕对外界刺激更为敏感，并导致瘢痕的持续扩张进而形成瘢痕疙瘩。
研究发现肌成纤维细胞异质性与瘢痕形成有关，因多种因素可导致肌成纤维细胞过度激活，其中，免疫调节异常是非正常性瘢痕产生的主要原因。但因成纤维细胞的高度异质性和其与免疫细胞相互交流调控的复杂性使相关研究进展十分困难，目前有关非正常瘢痕形成的具体分子机制仍需进一步研究探索。
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