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癌细胞向远处器官的转移扩散要求癌细胞具有高度的形态和代谢适应性。然而，细胞脂质组对转移的贡献仍然难以捉摸。2024年11月25日，西湖大学邹贻龙及王曦共同通讯在Cell在线发表题为“ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization”的研究论文，该研究表明ACSL4和多不饱和脂质支持转移性外渗和定殖。该研究揭示了多种癌症中转移潜能与铁死亡易感性之间的相关性。转移来源的癌细胞比卵巢癌患者的原发肿瘤来源的细胞表现出更高的铁死亡敏感性和多不饱和脂肪酰基（PUFA）脂质含量。
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图源：Cell
在通过两轮体内选择建立的卵巢癌远处转移小鼠模型中，以代谢为重点的CRISPR筛选显示，PUFA-脂质生物合成酶酰基辅酶A（CoA）合成酶长链家族成员4（ACSL4）是促血液转移因子。ACSL4通过增强膜流动性和细胞侵袭性促进转移性外渗。在促进转移的同时，高PUFA脂质状态产生了对含脱氢酶结构域6、酰基甘油脂肪酶（ABHD6）、烯酰CoA Δ异构酶1 （ECI1）和烯酰辅酶A水合酶1 （ECH1）等限速酶的依赖，这些酶为β-氧化制备不饱和脂肪酸（UFAs）。ACSL4/ECH1共抑制可有效抑制肿瘤转移。该研究系统性地挖掘了肿瘤转移相关的化合物敏感性，并构建了转移瘤相关原代细胞培养体系和动物模型，为肿瘤转移的机制研究提供了资源和模型;通过体内CRISPR功能基因组学筛选，揭示了多条在肿瘤多路径转移过程中发挥作用的代谢通路，提供了潜在的抗肿瘤转移靶点。该研究深入揭示了不饱和脂质代谢通路在肿瘤血运转移中的突出贡献，并发现这一作用在多个癌种中的可推广性，为透彻理解肿瘤转移的代谢调控机制提供了新的视角。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01270-4
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