2024年欧洲心脏病学会年会（ESC 2024）是心血管领域的重要学术盛会，针对房颤这一临床常见的心律失常，大会发布了最新管理指南及一系列前沿研究成果。2024年12月3日，2024年ESC热点研究交流会·北京站顺利举办，北京大学第一医院周菁教授担任会议主席，由北京医院张闻多教授、北京大学第三医院白瑾教授、天津市第一中心医院夏大胜教授主讲，郑州大学第一附属医院张金盈教授、首都医科大学附属同仁医院罗斌教授、北京大学人民医院昃峰教授、首都医科大学附属安贞医院熊然教授担任讨论嘉宾，共同探讨房颤/VTE领域的前沿研究成果及临床治疗方案，以助力抗凝领域的深化发展。
张闻多教授：探索实践，肿瘤合并房颤或VTE的抗凝管理
一项2024年刊登于European Heart Journal期刊的荷兰全国大样本回顾性研究[1]纳入了近80万例患者，房颤患者队列中12.6%有肿瘤病史，肿瘤患者队列中7.5%有房颤病史，结果显示，随访期间肿瘤患者新发房颤及房颤患者新发肿瘤的风险均明显升高，并增加死亡风险，患者预后往往较差。即使罹患肿瘤，不同瘤种患者新发房颤风险仍存在差异，相关数据分析[2]指出，血液肿瘤中多发性骨髓瘤患者新发房颤率最高，或与植物神经功能紊乱存在相关性；实体瘤中，整体来看肺癌患者新发房颤率相对最高，这可能与手术肺切除有关。在卒中风险评估方面，以色列一项回顾性队列研究[3]显示，即使CHA2DS2-VASc评分相同，肿瘤合并房颤患者仍面临更高的卒中/栓塞风险，该研究提示，当存在高凝状态时，是否可以将合并房颤作为启动抗凝的起始条件，而不完全受限于CHA2DS2-VASc评分，以进行更积极的抗凝治疗。GLORIA-AF Ⅲ是一项前瞻性国际多中心的新诊断房颤患者注册研究，主要复合终点包括全因死亡、卒中或短暂性脑缺血发作与体循环栓塞，肿瘤合并房颤患者亚组分析[4]显示，肿瘤合并房颤患者的主要复合终点风险相比无肿瘤患者显著升高62%，且相比VKA，肿瘤合并房颤患者采用直接口服抗凝药（DOACs）获益显著更佳（图1）。艾多沙班作为常见的一种DOAC，其用于肿瘤合并房颤患者的抗凝疗效和安全性已在ENGAGE AF-TIMI 48肿瘤亚组分析[5]等研究中得到证实。除此之外，中国台湾一项回顾性研究[6]结果促进了对抗凝治疗中血尿风险的认识，DOACs相比华法林的重度血尿事件风险和血尿后的泌尿肿瘤风险显著更低，同时对于未发生泌尿肿瘤患者的血尿事件，临床需警惕并注意排查。
大多数肿瘤患者存在血液高凝状态，而血液高凝状态是静脉血栓栓塞症（VTE）的危险因素之一，此外肿瘤压迫、合并下肢静脉曲张、化疗引起的血管内皮损伤等因素也与肿瘤患者发生VTE息息相关。与肿瘤合并房颤相同，不同瘤种及进展阶段患者的VTE患病风险也存在明显差异，而无论是局限性或转移性肿瘤，胰腺癌的VTE发生率均最高[7]。在药物选择方面，现阶段欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南[8]推荐艾多沙班等DOACs作为肿瘤合并VTE长期或延长抗凝的主要药物。ONCO DVT研究纳入604例新诊断为孤立性远端深静脉血栓（DVT）的活动性肿瘤患者，旨在评估艾多沙班不同抗凝时长患者的临床结局差异，结果提示12个月长期抗凝的有效性显著更佳，且不增加大出血风险，为了验证该结论在低体重患者中是否成立，研究者展开亚组分析[9]，纳入322例低体重患者（男性＜55 kg，女性＜50 kg），其中151例接受艾多沙班12个月治疗，171例接受艾多沙班3个月治疗，结果显示，对于肿瘤并发孤立性远端DVT患者，艾多沙班12个月治疗相较3个月治疗显著降低主要终点事件风险，并且不会增加大出血风险（图2）。
图2. ONCO DVT研究低体重亚组分析结果
COMMAND VTE研究的倾向评分匹配分析[10]关注的则是高剂量起始抗凝的出血风险，提示高剂量起始抗凝方案的VTE复发及大出血累积风险均偏高，而以艾多沙班为代表的维持剂量抗凝方案则在有效性和安全性方面呈现较优趋势，可降低VTE复发风险、胃肠道大出血风险以及所有临床相关胃肠道出血风险。
白瑾教授：追踪热点，探寻房颤全程管理要点
房颤的确诊应基于有效的心率监测，而非仅凭患者主观感受，因此需要引入更有效的筛查工具和策略。荷兰一项多中心随机对照试验[11]在房颤高风险人群中评估了Apple Watch长期房颤筛查/诊断的效用，研究共纳入310例房颤高风险患者，6个月随访结果显示，智能手表组中有更高比率的患者被筛查出房颤（HR 4.04，95%CI 1.34-12.19，P=0.007），且能更及时、更早地诊断房颤（中位时间 31.0天 vs. 135.5天）。瑞典STROKESTOP II 研究[12]旨在评估在75岁人群中采用NT-proBNP联合ECG的房颤筛查能否降低卒中或体循环栓塞风险，以及房颤筛查中NT-proBNP的预后价值，结果显示，与对照组相比，干预组卒中和体循环栓塞的发生率稍低，但两组间无显著差异（HR 0.96，95%CI 0.86-1.06，P=0.412），而与低风险组（NT-proBNP＜125 ng/L）相比，高风险组的卒中或体循环栓塞风险显著增加（P=0.001），新发房颤比例也显著高于低风险组（P＜0.001），提示可以NT-proBNP 125 ng/L为界限，区分人群的新发房颤风险，其检测价值也有待进一步研究和思考。
在房颤消融领域，消融策略及最佳的消融时机仍是关注重点。一项系统性综述[13]指出，房颤复发率受消融时机影响，延迟消融致使房颤复发风险增加，早期消融有利于患者预后（图3）。与此同时，肺静脉隔离（PVI）仍是房颤导管消融的基石，其他辅助消融策略尚待进一步探索。
图3. 阵发性房颤患者中，消融术后1年的房颤复发率
无论患者是否进行消融，抗凝治疗永远是房颤管理的关键一环，有关抗凝药物的探索从未停止，Asundexian是一种尚处于临床试验评估阶段的直接活化凝血因子XI （XIa）抑制剂，OCEANIC-AF试验[14]旨在评估其治疗房颤的疗效和安全性，而由于药物疗效未达到预期，试验已于2023年11月提前终止，尽管未达到研究的主要终点，但OCEANIC-AF试验仍为未来的药物探索提供了诸多参考。在中国临床实践中，以艾多沙班为代表的DOACs已积累了大量真实世界数据和临床应用经验，例如ETNA-AF-China研究[15]，该研究是一项多中心、前瞻性、观察性研究，在中国大陆4个区域共89个中心纳入5001例接受艾多沙班治疗的非瓣膜性房颤患者，其1年随访结果证实了中国患者常规使用艾多沙班的有效性和安全性，另在高危出血患者亚组分析[16]中，研究将艾多沙班抗凝1年的4883例患者按出血风险DOAC score分为高危组（≥6分）和中低危组（＜6分），结果显示，无论出血风险高低，相比艾多沙班30 mg，艾多沙班60 mg组的全因死亡风险显著降低约60%，净临床结局（NCO）降低约50%，同时两组的出血风险、卒中/体循环栓塞（SEE）/短暂性脑缺血发作（TIA）风险相当（P＞0.15)，其中艾多沙班60 mg组的出血风险呈现较低趋势（图4）。
图4.ETNA-AF-China研究 1年随访亚组分析结果
ETNA-AF-Europe研究中共有13164例患者完成4年随访，老年虚弱患者亚组分析[17]纳入1786例患者，以≥75岁的老年患者为主，结果显示，相比说明书推荐剂量（60 mg），非推荐或剂量不足（30 mg）对应的全因死亡风险显著升高（HR 1.44），在说明书推荐剂量（30 mg）时，非推荐或剂量过量（60 mg）同样致使所有卒中/SEE风险显著升高，提示规范化抗凝的重要性，应在抗凝中给予推荐剂量治疗，并严格按照减量标准减药，以实现规范化、个体化抗凝，从而持续推动房颤卒中管理水平的提升。
夏大胜教授：聚焦前沿，探究不同特征房颤患者管理策略
冠心病（CAD）与房颤具有多种相同的危险因素，两者常合并存在，针对房颤合并急性冠脉综合征（ACS）或慢性冠脉综合征（CCS）的患者，制定恰当的抗凝策略至关重要。一项真实世界研究[18]显示，对于房颤合并非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围术期抗凝可减少术后主要不良心血管事件（MACE）事件发生，且不增加出血，因此若无禁忌，围术期可考虑抗凝+双联抗血小板治疗。2023《心房颤动诊断和治疗中国指南》[19]推荐有OAC适应证的CCS且未进行PCI的患者可单用OAC抗凝，既往开展的OAC-ALONE研究[20]和AFIRE研究[21]均提前终止且有其药物或剂量选择方面的局限性，OAC单药抗凝仍缺乏相关随机试验数据。EPIC-CAD研究[22]是一项由研究者发起的多中心、开放标签、优效性、随机对照临床试验，旨在比较高危房颤伴稳定性CAD患者中标准剂量艾多沙班单药治疗与双联抗栓治疗（艾多沙班+单一抗血小板药物）的有效性和安全性，研究共纳入1040例患者，平均年龄72.1岁，男性占77.1%，平均CHA2DS2-VASc评分为4.3分，在12个月时，与双联抗栓相比，艾多沙班单药使净临床不良事件风险显著降低56%（6.8% vs. 16.2%，HR 0.44，95%CI 0.30-0.65，P＜0.001），这种差异可能源于艾多沙班单药组患者大出血或临床相关的非大出血累积发生率较低（4.7% vs. 14.2%，HR 0.34，95%CI 0.22-0.53）。整体而言，在房颤合并稳定性CAD患者中，与双联抗栓相比，艾多沙班单药显著降低净临床不良事件风险，这一发现对于临床实践具有重要意义，将为指南推荐提供重要的循证支持。
图5. EPIC-CAD研究主要终点
心衰事件是房颤患者最常见的心血管事件之一，COMBINE-AF研究[23]利用生物标志评估房颤患者心衰风险，提示NT-proBNP、hs-cTnT和GDF-15水平等均与与心衰终点独立相关；CASTLE-HTx研究2年随访[24]则证实了导管消融联合药物治疗可降低因心衰恶化而导致的死亡率和外科心衰干预，同时还可持续改善左室功能和房颤负担；此外，CRABL-HF研究[25]表明，经冷冻球囊消融的房颤合并左室射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者在1年内房性心律失常发生率不高于射频消融（图6），对左心室和左心房功能的改善效果也与射频消融相当。
图6. CRABL-HF研究主要终点
肾功能也可能影响抗凝治疗的有效性和安全性，GLORIA-AF III期注册研究[26]证实在接受抗凝治疗的房颤患者中，肌酐清除率（CrCl）升高与不良临床事件（包括全因死亡和心血管死亡）风险降低相关，且对于肾功能正常或受损的房颤患者，相比维生素k拮抗剂，DOAC与预后较好相关。另外在DOAC治疗的房颤患者中，极端体重可能是一个重要因素，ETNA-AF Global研究[27]利用2年随访数据评估了体重和身体质量指数（BMI）对艾多沙班治疗房颤患者临床终点的影响，平均体重72.2 kg，平均BMl 26.4 kg/m2，不同体重和BMl亚组患者2年随访时临床事件发生率各不相同，在不同体重患者的临床终点方面，≤60 kg患者的任何卒中或SEE、缺血性卒中、全因死亡、大出血和大出血或CRNMB事件年化发生率最高，在不同BMI患者的临床终点方面，BMI＜18.5kg/m2的患者有效性和安全性终点事件年化发生率最高，提示临床制定抗凝策略时应考虑低体重和低BMI的影响。
讨论环节
张金盈教授指出，近年来房颤领域取得了显著进展，尤其是在合并症管理方面，艾多沙班在临床实践中展现出良好的有效性和安全性，对于合并冠心病、肾功能不全及高龄患者具有重要意义。未来仍需在临床试验方面深耕细作，帮助更多房颤患者实现治疗获益。
罗斌教授表示，房颤发病率逐年上升，筛查的重要性愈发凸显，可穿戴设备的广泛应用为临床提供了实时心律监测的可能性。艾多沙班应用于亚洲人群的循证丰富，特别适用于低体重及老年房颤患者，其出血风险较低，是临床实践中的重要选择。
昃峰教授提到，无症状房颤患者人数众多，早期发现有助于降低卒中风险，穿戴式设备在术后随访中具有重要意义，可有效监测患者情况并指导抗凝治疗，而艾多沙班在个体化抗凝治疗中有着关键作用，临床表现良好。
熊然教授则强调肿瘤患者常处于高凝状态，启动抗凝时应充分考虑其必要性及出血风险，对于伴有复杂介入历史的房颤患者，应谨慎选择抗栓药物，以降低出血风险。与此同时，艾多沙班具有明确的剂量选择及调整方案，适用于高龄、合并多疾病及低体重患者，可作为临床抗凝的有力武器。
会议总结
在房颤及VTE抗凝领域，仍有许多值得探讨和研究的内容，例如可穿戴设备的应用场景、抗凝药物选择、药物剂量调整及合并用药患者的治疗策略等。本次与会专家针对ESC 2024大会上发布的一系列最新研究进行了深入分析和交流，着眼于肿瘤合并房颤/VTE患者、合并冠心病/心衰/肾功能不全/极端体重的房颤患者，突出个体化及规范化抗凝的必要性，并结合研究进展强调房颤全病程管理的重要作用，期望借此能增强规范抗凝意识，深化抗凝领域建设，以进一步提升房颤/VTE等疾病的综合管理水平。
参考文献：
