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DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-7157.2024.04.004
基金项目：国家重点研发计划（2022YFC2503600）；解放军总医院青年自主创新科学基金（22QNFC028）
作者单位：100853北京，解放军总医院第一医学中心消化内科医学部
通信作者：令狐恩强，Email：linghuenqiang@vip.sina.com；柴宁莉，Email：chainingli@vip.163.com
王楠钧和马燕为共同第一作者
【摘要】目的 探索内镜下射频消融术（RFA）治疗胃低级别上皮内瘤变（LGIN）的老年患者与非老年患者之间的疗效差异， 为进一步提高RFA的临床疗效提供依据。方法 回顾性纳入2014年10月至2022年10月经解放军总医院第一医学中心消化内科医学部行RFA治疗的胃LGIN且随访满2年的患者共104例，其中老年患者51例、非老年患者53例。对比两组患者在一般临床特征、内镜治疗及随访结果方面的差异，并探索其潜在原因。结果 两组患者在年龄、萎缩性胃炎、肠上皮化生方面存在明显差异，在性别、病程、病变的部位、大小、表面形态、幽门螺旋杆菌感染、术后复发、再发，以及进展方面的差异无统计学意义。老年患者术后相对更容易复发，而萎缩性胃炎、肠上皮化生、Hp感染，以及病程超过1年可能是导致复发的潜在因素。结论 胃LGIN的老年患者在RFA术后相对更容易复发。有效的控制萎缩性胃炎、肠上皮化生，积极根除Hp感染，并在确诊胃LGIN后尽早接受内镜下RFA，有望进一步改善RFA的疗效。
【关键词】 胃低级别上皮内瘤变；内镜下射频消融术；老年；临床疗效
胃低级别上皮内瘤变（low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN）是胃癌的癌前病变，在早期进行及时的干预，对于阻断其向胃癌的进展，具有重要意义［1-2］。随着消化内镜器械的不断发展和技术的持续进步，越来越多的内镜下治疗术式应运而生，并逐渐应用于胃LGIN的临床治疗［3-5］。内镜下射频消融术（radiofrequency ablation, RFA）就是这其中的代表治疗方法之一［6-8］。目前，有关于RFA治疗胃LGIN的研究已见诸于报道，因其具有疗效好、并发症少、花费较低、易于操作、可于门诊开展等诸多优势，已在临床中逐步推广应用，得到一些患者及临床医生的青睐［9-11］。但不可否认的是，仍有少部分胃LGIN的患者在RFA术后出现了复发。同时，在临床实践中我们发现，老年患者人群的复发情况似乎与非老年患者有所不同，然而目前这方面的研究尚属空白。这对于胃LGIN不同年龄阶段患者的健康管理造成了一定的困扰，同时使我们对于一些可能造成术后复发的潜在因素也缺乏客观的了解。正是基于上述实际临床需求，我们开展了本项研究，旨在通过临床大样本病例的回顾分析，明确RFA治疗胃LGIN的老年患者与非老年患者的疗效差异，并针对其中可能的原因进行进一步的探索和讨论。
资料与方法
一、一般资料
回顾性收集2014年10月至2022年10月经解放军总医院第一医学中心消化内科医学部行内镜下RFA104例患者资料，且术后随访超过2年的胃LGIN患者的一般情况、临床特征、手术指标和疗效等。
1.纳入标准 ：（1）年龄超过18岁；（2）患者按照世界卫生组织/维也纳分型标准［1,12-14］进行术前充分筛查（放大内镜联合窄带成像），病理证实为胃LGIN，且除外高级别上皮内瘤变（high-grade intraepithelial neoplasia, HGIN）及早期胃癌（early gastric cancer, EGC）；（3）患者顺利完成内镜下RFA，并进行规律的术后内镜随访，且随访时间至少2年；（4）相关临床资料及随访信息记录完整、准确。
2.排除标准：（1）术前经充分评估，发现或不能除外HGIN或EGC者；（2）患者未进行内镜下RFA，或选择其他治疗方法；（3）患者既往有胃部手术史或胃肿瘤病史；（4）其他相关临床资料记录不完整、不准确；（5）患者失访。
最终纳入104例患者进行分析。根据我国老年人年龄划分标准（≥60岁），本研究老年组与非老年组病例分别为51例、53例。所有患者术前完成了放大内镜联合窄带光成像的精细评估［15］。所有患者均签署了手术相关知情同意书，本研究经解放军总医院伦理委员会审批（审批号：S2018-213-02）。
二、数据采集
临床数据收集包括患者的一般信息和内镜相关资料。一般信息包括患者的姓名、性别、年龄、病程、主诉、主要疾病诊断、既往重要病史及相关辅助检查检验，其中，病程是指患者首次确诊胃LGIN至接受内镜下RFA的时间间隔。内镜相关资料包括病变的大小、部位、表面形态，以及是否存在萎缩性胃炎、肠上皮化生及幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori, Hp）感染。病变部位分为胃底至胃体以及胃角至胃窦两个区域进行统计；病变的表面形态，分为平坦型病变和非平坦型病变。同时，RFA相关围术期并发症及不良事件也一并被记录。随访采用电话及返院内镜随访的方式，其中，病变复发被定义为对原始治疗区域进行活检，病理再次发现LGIN；再发被定义为在非治疗区活检发现新发的LGIN；进展则被定义为对原始治疗区域进行活检，病理发现HGIN或EGC。上述数据均由一名研究者进行记录并由第二名研究者进行核对，以确保其真实可靠。
三、统计学分析
采用Excel（Microsoft USA）软件对原始数据进行记录，采用SPSS统计软件进行数据分析。计数资料以例数和百分比表示，组间计数资料比较采用卡方检验或Fisher检验。计量资料以平均值±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验、单因素方差分析或秩和检验。P <0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、两组患者临床结果对比
患者年龄为31~82岁，平均为68.2 ± 5.3岁；随访时间为术后24~92个月，中位随访时间为术后35个月。两组患者的一般信息、内镜相关数据，以及随访结果的对比情况（表1），除去因分组原因使年龄呈现出明显差异之外，两组患者在是否存在萎缩性胃炎以及肠上皮化生方面，具有明显的统计学差异（P<0.05）。相对应的，两组患者在性别、病变部位、病变大小、病程、表面形态、Hp感染方面并没有明显的差异（P>0.05）。同时，两组的随访结果显示，在病变复发、再发及局部进展方面，虽有部分数据上的差异，但其差异目前尚不具备统计学意义（P>0.05）。
二、复发危险因素分析
我们进一步针对可能导致两组患者RFA术后复发的潜在影响因素进行了分析。根据既往相关文献报道［9,16-21］，我们纳入病程、萎缩性胃炎、肠上皮化生以及Hp感染这4个因素分别在老年组和非老年组中进行分析。结果显示，上述4个因素无论在各组中的复发分布情况，还是在整体的复发分布情况对比中，目前尚均不具备明显的统计学差异（P>0.05）。（表2~3）
三、手术相关不良事件
所有104例患者均顺利完成内镜下RFA，围术期均未发生出血、穿孔及严重感染等并发症。少数患者术后出现了轻微上腹痛的症状，予以对症使用质子泵抑制剂和黏膜保护剂后，均于两周内先后得到有效缓解。其余诸如菌血症、狭窄等少见并发症及不良事件亦未有发生。
讨 论
自临床首次应用RFA于内镜下治疗胃LGIN以来，目前已超过十年［6］。随着相关器械的不断改进创新和医生操作技巧的日益娴熟，该项技术已日趋完善，其治疗有效率也逐步提升至令人较为满意的水平［9-11］。然而，随着RFA的进一步推广应用，我们发现其针对老年患者人群的疗效似乎仍有一定的提升空间，因该类人群RFA术后的复发率似乎相对更高。这会引起部分患者，特别是老年患者对RFA疗效的怀疑，从而在某种程度上限制了RFA的广泛普及，而这也正是我们开展本项研究的初衷。我们希望通过对比老年患者和非老年患者之间的差异，同时进一步探讨可能导致术后复发的危险因素，为提高RFA治疗胃LGIN的远期疗效提供一定的理论依据。
首先，在临床基线资料的对比中，两组患者并未存在明显的差异（表1）。同时，两组患者在病变大小、部位及表面形态等方面，其差异也不具有统计学意义。这说明我们对于两组患者数据的筛选以及分组是相对合理的，也使得后续的统计分析避免了一定的误差，其结果更加真实可靠。与之相对应的，在萎缩性胃炎、肠上皮化生的对比上，两组患者的差异十分显著。而两组在Hp感染方面虽然尚不具备统计学差异，但数据上也存在一定的差异，即老年组Hp感染比例相对较高。上述三个因素，在既往相关文献中曾有多次报道，提示其与胃癌及癌前病变关系密切［16-21］。在我们的研究中，似乎也进一步印证了这一点。老年组患者合并萎缩性胃炎、肠上皮化生及Hp感染的比例更高，其整体复发率也随之增加，虽然这一概率与非老年组相比尚无明显统计学差异（表1）。
与此同时，我们既往的研究显示，病程小于1年也是影响术后复发的重要因素［9］。因此，我们进一步根据患者术后是否存在复发进行分组，将前述四个因素进行组间和总体的对比分析（表2~3）。虽然各个因素在老年组和非老年组的组间和总体差异暂不具备统计学差异，但我们仍可根据具体的分布比例来进行分析。整体来看，病程超过1年、存在萎缩性胃炎、肠上皮化生以及Hp感染的患者，其术后复发的概率均相对更高。而这四种潜在的危险因素，在老年组患者中，大多占有更高的比例。但复发组样本量稍显不足，尚未达到临床大样本的标准。此外，根据是否合并相关危险因素划分的亚组的样本量则进一步放大了此项不足。这些都可能是导致目前统计学分析未能体现出明显差异的原因所在。总体而言，如果能最大限度控制萎缩性胃炎及肠上皮化生的进一步发展，积极根除Hp感染，并尽早进行内镜下干预，对于降低RFA术后复发、提高疗效无疑是有所裨益的。
其次，两组患者均出现了不同程度的术后LGIN的再发。由于两组的再发率基本一致，我们没有针对其可能的危险因素进行进一步的对比分析。结合既往相关研究，综合考虑后我们认为，病变的再发与胃黏膜背景和微环境可能相关。一方面，合并萎缩性胃炎和/或肠上皮化生的胃黏膜，更容易滋生包括胃LGIN在内的癌前病变［22］。另一方面，明确诊断为胃LGIN的患者，其胃内的微环境已多多少少产生了一些变化。这就如同农田里生长的庄稼会随着土壤的变化而变化，胃LGIN所造成的胃内微环境的改变，同样可能会在胃内其他部位滋生出新的LGIN病变。虽然目前关于胃内微环境变化导致LGIN的相关报道相对缺乏，但这并不妨碍我们做出这一推断，同时这可以成为我们将来的研究方向之一。
第三，两组各有2例患者出现了病变进展，3例 为HGIN、1例 为EGC。回顾这4例病变的内镜下特征，其表面形态均为0-IIa或0-IIc型［23］。基于RFA的治疗原理，消融电极片可完全贴合于平坦型病变的表面，从而实现对LGIN的充分消融。虽然0-IIa和0-IIc型病变也属于平坦型病变的范畴，但毕竟存在表浅的隆起或凹陷。这就使得RFA的治疗效果受到一定的影响，从而使病变残留，并随着时间的推移而进一步进展。氩等离子体凝固术（argon plasma coagulation, APC）作为内镜下毁损治疗的另一种治疗方法，因其可对局灶病变进行充分烧灼，或许可有效解决这一问题［10,24］。而老年患者合并萎缩性胃炎、肠上皮化生的情况相对更多，更容易形成表浅隆起或凹陷等表面形态的改变。因此，针对胃LGIN的老年患者，RFA联合APC的治疗方法有望在未来的临床实践中进一步提升其疗效，这也是我们未来将要开展的研究之一。
本研究为单中心的研究，存在一定的局限性，首先，这是一项回顾性研究，因考虑到部分数据存在回忆偏倚而未予纳入，如既往用药史，这可能对最终的结果产生一定的影响。其次，虽然总体病例数符合临床大样本的标准，但部分亚组的样本量仍相对较少，导致统计分析未能呈现出明显的差异。因此，本研究的最终结论，尚需多中心、大样本研究予以进一步验证。
总之，我们通过对经由内镜下RFA治疗的胃LGIN患者进行年龄分组对比分析，初步证实了老年患者术后相对更容易出现复发。同时，有效的控制萎缩性胃炎、肠上皮化生，积极根除Hp感染，并在确诊胃LGIN后尽早接受内镜下RFA，有望进一步改善RFA的远期疗效。此外，一些联合治疗术式，例如RFA联合APC治疗胃LGIN，期望能在未来开展进一步的前瞻性研究。
参考文献（略）
王楠钧,马燕,李隆松，等.不同年龄段胃低级别上皮内瘤变患者内镜下射频消融术的疗效对比分析［J/CD］.中华胃肠内镜电子杂志，2024，11（4）:238-242.
