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人类实体瘤中HER评分及读数-胃和食管腺癌篇
ASCO/ASCP/CAP的HER2生物学标记检测指南
ASCO、ASCP、CAP已发布了胃和食管腺癌的HER检测及判读指南。与乳腺癌相似，免疫组化和原位杂交均可用于评估，但具体解读标准与乳腺癌有所差异。
对于胃和食管腺癌来说，重要的是应注意其HER2免疫组化评分标准在活检标本和手术切除标本是有所不同的。活检标本中一簇肿瘤细胞（是指≥5个瘤细胞）着色就是阳性，而手术切除标本中需具体蜡块中≥10%的肿瘤细胞着色才是阳性。胃和食管腺癌HER2免疫组化解读请参阅表2。需要指出的是，胃和食管腺癌HER2免疫组化阳性包括细胞膜的环周着色、侧方着色、基底侧着色，这和乳腺癌是不同的：乳腺癌中是完整的细胞膜着色。
表2.2016年版ASCP/ASCO/CAP胃和食管腺癌HER2评分标准
了解病变部位和组织学类型，可能有助于胃和食管腺癌HER2免疫组化结果的评估，尤其是因为该肿瘤的瘤内异质性要比乳腺癌更为显著的情况下。HER2过表达在胃食管交界处腺癌要比胃癌更为多见；组织学为肠型者要比弥漫型者出现过表达的可能性更高；中-高分化腺癌要比低分化腺癌更多见HER2过表达。因此建议要在低级别肿瘤的组织块中进行该检测。
图3.胃和食管腺癌中HER2免疫组化结果及相应形态学特征实例。(A)低分化腺癌，伴实性结构，无腺样结构；(B)该肿瘤中的实性、低分化形态，对应免疫组化HER2为阴性(0)；(C)中分化腺癌，伴完整腺腔结构；(D)该肿瘤对应的HER2免疫组化结果为阳性(3+)，呈基底侧及侧方着色模式，这种情况常见于胃腺癌或胃和食管交界处腺癌。
少见HER2免疫组化染色结果及原位杂交结果
胃和食管腺癌中HER2免疫组化表达具有较高的瘤内异质性，这凸显了检测组织选择的重要意义。有人研究了标本类型与HER2状态的关系、以及同一患者不同标本中的符合率，发现标本类型（即活检、还是切除）对免疫组化-原位杂交的符合率影响不大，具体为83.7%（范围82%-86%）；但同一患者、不同标本之间的一致率仅为75.4%，这部分是由于肿瘤内异质性所致。因此，虽然最初活检标本中免疫组化检测HER2的确是一种有效的方法，但如果可能的话，对同一病例进行多个标本的检测可能有助于检出适合HER2靶向治疗的患者。
与乳腺癌不同，胃和食管腺癌相关文献中还并没有关于CEP17单体、其他少见原位杂交表现的确切数据。因此，目前关于这类肿瘤HER2原位杂交的评估还是相对简洁的：HER2/CEP17比值≥2.0、和/或HER2信号计数>6则视为阳性。
“HER2低水平”胃和食管腺癌中HER2生物学标记状态的评估
最近有研究发现德曲妥珠单抗可以改善HER2阳性胃和食管腺癌患者的生存；进一步分析表明，德曲妥珠单抗对于部分经过了至少两种方案治疗、但未能接受HER2靶向治疗的所谓“HER2低水平”胃和食管腺癌患者可能也有效。不过，该研究为小规模II期实验，不足以因此而指导进行相关检测或治疗。不过，却提示病理医师未来可能需要将“HER2低水平”状态整合入胃和食管腺癌HER2评估中。
最近有多机构研究发现，HER2低水平状态可能与标本类型显著相关：胃和食管腺癌活检标本中的HER2低水平状态所占比例为34.9%，显著不同于切除标本中HER2低水平状态所占21.0%的比例；且不同机构间的HER2低水平所占比例范围广泛，具体为19.1%至40.6%。观察者间变异和标本选择可能是HER2低水平评估中变异较大的主要原因，未来尚需进一步的指南来帮助病理医师具体处理“HER2低水平”情况下的评估。
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人类实体瘤中HER评分方案及读数-结直肠癌篇
评估HER2生物学标记状态的可能标准
乳腺癌和胃与食管腺癌已有HER2评估的明确共识性指南，但结直肠癌中HER2状态评估的争议性较大，不同实验室采用的相关标准有多种。相关解读指南包括HERACLES诊断标准（该标准最初源于胃癌中HER2判断标准）、ASCO/CAP的2018年乳腺癌HER2检测指南、CAP/ASCP/ASCO胃和食管腺癌HER2检测指南；这些标准在各实验室实际应用中各有优缺点。
表3.结直肠癌HER2评分的HERACLES诊断标准
备注：免疫组化评分仅指着色强度，并不意味着HER2的表达状态或者是否适用于相应治疗；即免疫组化表达状态并不直接提示是否适用于相应治疗。
HERACLES诊断标准是用于结直肠癌HER2靶向药物治疗的HEARCLES实验的，其优势在于是特异性用于结直肠癌，但不同克隆号的抗体可能会有不同的结果。Ventana 4B5检测最佳，而HercepTest偶见假阴性。需要注意的是，HERACLES标准中，并非仅凭免疫组化3+就意味着所有患者都适用于HER2靶向治疗：只有强阳性（3+）着色的肿瘤细胞数量≥50%才被视为真正的免疫组化阳性；如果3+着色的肿瘤细胞数量≥10%、但<50%，则需原位杂交证实有无扩增。后面这种结果视为免疫组化“阳性”、但并不意味着HER2总体结果是阳性的。因此病理医师采用HERACLES诊断标准的时候应仔细评估、并注意和临床医师沟通。
图4.结直肠癌≥50%的肿瘤细胞强阳性表达HER2实例，按照HERACLES标准应判为HER2免疫组化阳性(3+)。HER2阳性的结直肠癌病例极不常见，按照本文原作者经验，这时候的着色情况一般要比乳腺癌或胃和食管腺癌中的着色更弱。
相应的，也有很多病理医师及实验室采用前述的乳腺癌标准或胃与食管腺癌标准。这一做法的好处是可以对Ventana 4B5和HercepTest进行等效评估，但可能会有虚假的过度HER2阳性结果，因为按照这些标准，>10%的肿瘤细胞着色即视为阳性，而HERACLES标准中要超过50%的肿瘤细胞着色才视为阳性。
总体而言，结直肠癌中HER2生物学标记评估的最佳标准是哪个，目前还没有明确答案；这也表明需要更多临床研究数据、并需要由临床医师和病理医师均参与的共识性指南方案。有研究评估了不同标准下HER2阳性对结直肠癌患者的生存影响，发现采用HERACLES标准会显著影响患者生存、而采用胃食管腺癌标准情况下对患者生存并无影响；不过也还需要更多研究来明确这一问题。
“HER2低水平”结直肠癌中HER2生物学标记状态的评估
鉴于结直肠癌中HER2的评估还有争议，因此结直肠癌中的“HER2低水平”也会有争议以及观察者间变异。这是一个新兴的话题，因此相关文献很少，但有采用HERACLES标准的研究发现“HER2低水平”状态和肿瘤微环境之间存在相关性，即HER2评分为1+或2+/FISH检测为阴性者相比HER2评分为0分者来说，肿瘤浸润淋巴细胞更多、肿瘤出芽更少。该研究中观察者间变异中等，不过这一回顾性切片复阅研究中仅有来自同一机构的两位病理医师意见做了一致性评估。这一结果也为结直肠癌中可能存在HER2低水平这一问题提供了概念验证。（未完待续）
