克罗恩的第三种治疗—干细胞治疗
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上海市东方医院消化科钟岚主任在eibd国际学术会议上分享的专题报告是：克罗恩（Crohn's Disease，CD）的第三种治疗—干细胞治疗。钟主任从干细胞的概述、间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）的种类及其在炎症性肠病（inflammatory bowel disease ，IBD）中的应用潜力、MSCs治疗CD并发症及人脐带间充质干细胞（human umbilical cord mesenchymal stem cells, hUC-MSCs）治疗CD肠道溃疡等四个方面分别进行了详细的介绍。
干细胞是有一类自我复制、高度增殖和多向化潜能的细胞群体，具有再生为各种组织器官和人体的潜在功能。它们是整个人体生长发育的基础“材料”，是一类未充分分化、尚不成熟的细胞，医学界称之为“万用细胞”。干细胞可以分为很多类，其中我们IBD治疗相关的叫MSCs。MSCs来源于发育早期的中胚层和外胚层，也可来源于子宫内膜、月经血、母乳等，在一定条件下可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等；可以用来修复受损或病变的组织器官，治疗心、脑血管疾病、神经系统疾病、肝脏疾病、骨组织病、角膜损伤、烧伤烫伤、肌病等多种疾病。
不同种类的MSCs具有各自的优缺点，其中hUC-MSCs具有无创、感染风险较低、成瘤风险较低、多能性、免疫原性低具有良好的免疫抑制能力等优点，故胎盘被证实为干细胞的最佳来源。
干细胞技术又称为再生医疗，是指通过对干细胞进行分离、体外培养、定向诱导、甚至基因修饰等在体外繁育出全新的、正常的甚至更年轻的细胞、组织或器官，并最终通过移植手段实现对疾病的治疗。1995年MSCs首次应用于临床治疗，最开始是用于评价血液肿瘤患者使用后的安全性和有效性。1999年science发表的文章首次证明MSCs的多向分化能力。2002年Exp Hematol和Blood发表文章，首次证明MSCs具有免疫调节能力。2006年国际细胞治疗协会（ISCT）颁发了MSCs的定义，统一了标准，具有里程碑式的意义。2012年Osiris公司申报了MSCs作为药品上市得到加拿大FDA的批准，MSCs的临床应用达到了一个历史性高度。其后，各大公司针对不同的疾病研发了更多的MSCs治疗方案，其中与IBD密切相关的包括用来自脂肪的干细胞悬浮液治疗复杂性肛瘘。
CD的发病机制暂未明确，较为公认的是环境因素作用于遗传易感者，在肠道菌群参与下，启动肠道异常免疫应答，最终引起免疫损伤和炎症过程。既往CD的治疗包括药物治疗及手术治疗，那么MSCs是否会成为第三种有效手段了？
MSCs通过促进血管生成、抗纤维化，抑制促炎因子、减少氧化应激，促进上皮细胞增殖、分化，及外泌体的传递功能来实现肠上皮再生、组织愈合及免疫调节等功能，给我们IBD的治疗带来了新的希望。
目前临床前的动物模型证实MSCs治疗IBD是有效的。引起大家特别关注的是CD患者的肛瘘治疗，25%-40%的CD患者会合并肛瘘，其中80%为复杂性肛瘘。复杂性肛瘘是CD患者的一种痛苦的、致残的、常常令人尴尬的并发症，治疗起来非常困难，1年的瘘管愈合率仅23%。针对这部分患者，MSCs治疗手段为，首先在手术缝合关闭肛瘘内口，并在内口附近注射半量MSCs，另外半量瘘管内保留。综合不同时期的不同研究来看，8-52周整体愈合率为30%-83.3%，结局数据较为可观，但纳入的样本量均较少，参考价值有限。较大型的随机、双盲、对照ADMIRE-CD 研究，评估了MSCs治疗212例非活动性/轻度活动性管腔型CD成人患者复杂性肛周瘘（CPF）的疗效和安全性，24周、52周时患者复合缓解率分别为50%（p=0.024）、56.3%（p=0.01），该结果表明干细胞对CD患者的复杂性肛瘘有一定的治疗作用。同样的药物在日本展开的Darvadstrocel试验研究表明MSCs治疗复杂肛周瘘的具有较好的疗效和较高的安全性。
除了肛瘘的治疗，MSCs在CD患者合并肠腔狭窄治疗方面也有相关进展，在这类患者肠狭窄处局部注射骨髓间充质干细胞（Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cells，BMSCs），在12周时5例患者（5/10）表现为狭窄完善或部分消退；4例患者（4/10）完善康复，患者均展现出较好的耐受性，但因样本量小，有效性有待进一步的证实。
CD患者合并难治性直肠阴道瘘发病率并不是很高，但相对治疗也比较麻烦，且缺乏统一标准方案。小样本量的MSCs对该类患者的治疗研究表明，此方案是安全有效，值得进一步探索的。
以上研究大多数都是局部注射，MSCs通过静脉滴注的方式治疗CD溃疡的研究提示可能也是临床有效的。
钟岚主任团队也做了很多关于MSCs治疗CD的研究，其中部分成果在期刊 eBioMedicine 在线发表，题为“ hUC-MSCs Therapy for Crohn's Disease: Efficacy in TNBS-Induced Colitis in Rats and Pilot Clinical Study”。首先他们在大鼠结肠炎模型中观察到hUC-MSCs可以显著减轻大鼠结肠炎表型，并创新性开展了肠镜下局部注射结合静脉滴注hUC-MSCs治疗难治性CD的单臂、开放标签的探索性临床研究，最后，进一步将hUC-MSCs和人CD肠黏膜/巨噬细胞进行体外共培养，发现hUC-MSCs可以显著恢复肠道黏膜的紧密连接，上调相关紧密连接蛋白的表达，同时抑制巨噬细胞M1炎症因子的表达，这与hUC-MSCs分泌的TSG-6抑制JAK/STAT1信号通路有关，从而减轻了肠道黏膜炎症。研究为难治性CD提供了新的治疗方法。
最后钟岚主任总结道，CD是一种多靶点致病的异质性疾病，单一靶向药物存在治疗天花板，细胞治疗是未来的方向。MSCs在治疗CD（肛瘘、狭窄、直肠阴道瘘等CD并发症及肠道溃疡等）未来可期。
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感谢谭伟医师为本次科普撰稿
审核：钟岚
整理：王旭泽
编辑：吴梦奇
素材来源：摄图网
