革新药物递释范式：浙江大学顾臻团队等开发贴敷式输注贴，实现大剂量药物微创且稳定的体内输注

学术 2024-11-28 15:00 中国香港

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

高高挂起的盐水瓶、长长的输液管、漫长痛苦的等待……“挂盐水”这种兴起于上世纪第二次世界大战的静脉输注技术是用药史上里程碑式的发明，但其需要专业的医护协助，患者长时间驻留医院或住院治疗，患者体验较差且治疗成本较高。

2024年11月28日，浙江大学药学院、浙江大学金华研究院、先进药物递释系统全国重点实验室顾臻教授、张宇琪研究员、俞计成研究员团队联合浙江大学医学院附属第一医院、首都医科大学附属北京朝阳医院主鸿鹄主任医师团队，在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：A wearable osmotic microneedle patch provides high-capacity sustained drug delivery in animal models 的研究论文。

该研究首次报道了一款贴敷式输注贴，可实现大剂量药物微创且稳定的体内输注。该输注贴利用腔体内的渗透压差将药物以恒定的速率通过空心微针阵列注入体内，来维持稳定的血药浓度以增强药物疗效并减少毒副作用。

作为一种全新药物递释技术，输注贴可装载不同药物且可实现持续稳定药物释放，已在多种动物模型上验证了该平台技术对药物（例如抗肿瘤药物、降糖药物、抗生素等）的大剂量长时间稳定控释。

贴敷式药物输注贴潜在变革传统静脉滴注治疗

医药联动，深入病房找问题

2021年初，在浙大一院血液科查房交流期间，一名急性髓系白血病患者因为长时间输液，手臂出现大范围红肿和淤青，引起顾臻及其团队的注意。

“急性髓系白血病治疗初期，需要连续72小时通过常规静脉输液的方式给药治疗，加上凝血功能受损，在治疗过程中病患往往比较痛苦，精神状态也较差。”主任医师主鸿鹄与顾臻深入交流临床治疗上出现的问题，探讨如何能让每日输液化疗变得便捷高效，减缓患者输液时的困扰。

静脉输液作为一种通过静脉穿刺将液体药物直接输送到血液循环中的技术，作用过程主要依赖于重力作用，将预先配制的药物溶液缓慢且持续地滴注入患者的静脉。

带着临床发现的问题回到实验室，团队反复研讨，决心变革传统静脉输液方式。顾臻教授表示，我们思考，是不是可以“绕开”静脉穿刺，开发一种采用透皮方式给药的器械。然而如何改变传统“盐水”液体的储存形式，摆脱输液对重力或电子泵作为驱动力的依赖，成为了摆在团队面前的一大难点。

药械结合，“盐水瓶”微缩可穿戴

受到缓释胶囊作用原理的启发，团队决定将渗透泵技术与透皮微针器械开展创新集成，通过三年打磨，研发了一种硬币大小、不足5毫米厚的微型“盐水瓶”——贴敷式输注贴。

如何理解这种给药方式变革之大？可以类比手机充电模式，从繁琐的接线板充电升级到无线且小型化的充电宝充电，其最鲜明的特点之一就是轻巧与便携。

这种可穿戴的贴敷式药物输注器件，可装载超过2克的药物，分成药腔和水腔两层，药腔侧连有三根长度小于2毫米、直径约0.2毫米的空心微针，可以实现微创给药。

可穿戴贴敷式输注贴（Osmotic microneedle patch，OMN）基本结构及原理图

团队设计了专用模具，将治疗急性髓系白血病的化疗药物阿糖胞苷通过特殊压片工艺，装入药腔。药腔通过半透膜与水腔隔断，用药时，使用药械盒中配备的注射器将专用溶剂注入水腔，溶剂进入药腔溶解药物，利用药腔与水腔产生的较为恒定的渗透压差作为驱动力，将药物溶液借助中空微针阵列以稳定速度递送到体内。

研究团队通过对比实验发现，装载阿糖胞苷、艾塞那肽（糖尿病治疗药物）的输注贴，能够在动物体内实现24小时的持续释放。与皮下注射相比，输注贴在抑制肿瘤和降低血糖方面表现出显著效果。其中，阿糖胞苷输注贴在大动物模型体内可稳定释放225毫克的药物剂量，足以满足临床治疗中成年人每日150-300毫克的剂量需求，其有效持续时间是皮下注射的3倍。

输注贴的比格犬药动结果（左）；受试者使用输注贴前后照片（中）；受试者对输注贴接受度的问卷调查结果（右）

值得注意的是，输注贴在健康受试者中的耐受性和安全性测试中评价优异，受试者均表示会倾向于使用输注贴取代现有的静脉滴注或皮下注射给药方式。

产品导向，期盼转化造福患者

“输注贴采用固态压片载药技术，可提高小分子、多肽和蛋白药物在常温条件下的稳定性，在常温储存和运输的便捷性上优势明显。”主要发明人之一、博士后研究员赵升博士说。

这样一款产品距离走上“货架”还有多远？

“输注贴在设计之初，选用的每一种原材料，都已获得药监部门在相关医疗产品中的批准，产品的安全性有保障。”张宇琪介绍，整个研究设计过程都从源头上尽可能缩短“书架”到“货架”的距离，让科技成果距离人们生活更近一步。此外，输注贴还可以通过部件组装的方式实现规模化生产，且匹配工业灭菌和封装工艺设计。

“我们期待这一平台技术能在临床疾病治疗中发挥多重作用，不仅可用于小分子药物的稳定输注，还能用于多肽、蛋白质及核酸等药物的持续释放，帮助到感染性疾病、肿瘤、心脑血管及糖尿病等疾病的治疗。”张宇琪说。

多场景应用方面，这款便捷式输注贴不仅可方便病患居家、出行、工作。因为不依赖重力，将来甚至可用于太空医疗，真正使“挂盐水”变得便捷、无压力。

“这项发明的立意是在我们和临床医生查房过程中产生的，并利用多学科理论与技术的交叉创新得以实现，为患者解决问题是我们的根本出发点。”顾臻说。

目前，该项技术已经完成了大动物模型的测试，并已开展研究者发起的临床研究。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adp3611

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