有机合成路线设计——逆合成分析法的基本思路和案例分析与思考

文摘   2024-11-28 21:34   浙江  

前言

有机合成是以有机反应为工具,通过合理设计的合成路 线,从一个简单分子合成复杂分子的全过程。 与化学家的智慧、经验、实验技巧和装置密切相关,是一项极富挑战性和创造性的工作,好的设计可以让合成人员用最快的时间,最便宜的原料,最安全的反应,最高效的分离方法获得最终产物,不能想切就切,随便设计,设计一时爽,实验员哭断肠。

逆合成法看似简单实际不容易,需要以丰富的有机化学知识作为基础,关注小化实验室学习机理丰富知识,此文只是简单分享 。


著名美国化学家E.J.corey1967年提出的逆合成分析法(retrosynthetic analysis)又称切断法(the disconnection approach),是有机合成路线设计的最基本、最常用的方法。

他把一个复杂的合成问题通过逆推法,由繁到简地逐级剖析,分解成若干简单的合成问题,而后形成由简到繁的复杂分子合成路线 


逆合成分析法的基本原则 

应用逆向合成分析法时要有据可循、有理可依、条理清晰。

(1)应有合适的反应机理,遵照“能合才能分”的道理,即切断必须有连接的有机化学反应为依据; 

(2)遵循最大可能的简化原则,如在分子中央处切断,在支链处切断,利用分子的对称性切断等 

(3)切断有几种可能时,应选择合成步骤少、反应收率高、原料易得的方案切断; 

(4)涉及官能团时,则在官能团附件切断,如果是由两种官能团形成的官能团,则应切断原官能团; 

(5)分子中如含有C-X键时,一般选择对C-X键进行切断,特别是当杂原子为氧、氮、硫时,应在氧、氨、硫处切断。 


逆合成分析的基本概念 

切断:切断要将分子的一个键断开,是成键的逆过程。 

切断技巧:1:优先考虑骨架形成,2:在官能团上或其附近切断 3、优先在杂原子处切断. 4、添加辅助富能团后再断 。5、将目标分子回推到适当阶段再切断 6、利用分子的对称性来考虑切断 


合成子:是指分子中可由相应的操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。 

合成等效体:能起合成子作用的试剂,即与合成子对应的、具有同等功能的稳定化合物。 

合成子有4种不同类型: 

受电子合成子(用a表示):具有亲电性或接受电子的合成子,如碳正离子合成子。 

给电子合成子(用d表示):具有亲核性或给出电子的合成子,如碳负离子合成子。 

自由基合成子(用r表示)和中性分子合成子(用e表示)。 


官能团转变(FGI )Functional Group Intercharge 

把一个官能团转换成另一种官能团的操作一通过取代、加成、消除、氧化和还原等反应。

官能团添加(FGA)Functional Group Addition  

在不同的位置引入不同的官能团可导向不同的切断。 

重接 (Reconnection ) 

为了达到成键、选择性控制等目的而在分子内进行键的连接(而非切断)的操作。 


逆合成分析步骤 (Step of Retrosynthetic analysis) 

有机合成的逆合成分析基本步骤: 

(1)根据分子的结构特点对某一化学键进行切断产生合成子; 

(2)找出对应于合成子的试剂或合成等效体: 

(3)按照逆合成分析写出合成路线及各步的合成反应条件。 


逆合成案例分享



逆合成技巧

写在后面的话

以前的路线合成依靠的是科学家丰富的经验和知识,想象力和灵光乍现下找出了好的idle,但是目前计算机辅助路线设计和Ai人工智能路线设计以及比较成熟和完善,例如Chematica,Reaxys,scifinder,chemical.aiAiZynthFinder经渐代了人类对于化学路线设计。

虽然有计算机的辅助,但是我们还是应该了解和掌握逆合成的方法。

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