大家好，欢迎观看《时空日报》第350期。本期介绍的时空/细胞组学相关研究文章共计2篇。以下是应用时空云平台STOmics Cloud的Genpilot模块生成的文章概要，并辅以人工审核，供了解参考。
IL-2诱导型T细胞激酶缺乏症支持嵌合抗原受体T细胞疗法对抗肿瘤细胞
IL-2-inducible T cell kinase deficiency sustains chimeric antigen receptor T cell therapy against tumor cells
Journal of Clinical Investigation; IF: 13.300; DOI: 10.1172/JCI178558
内容概要：
① 尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在癌症，特别是白血病的治疗上取得了革命性的进展，但仍面临一些关键挑战，这些挑战限制了其治疗效果的充分发挥。其中一个重要问题是CAR-T细胞在体内的耗竭和存活时间较短，这往往导致癌症的复发。白细胞介素-2诱导的T细胞激酶（ITK）作为调节T细胞受体（TCR）信号强度的关键因子，其在CAR信号传导中的具体作用却尚未明确。
② 为了深入探究ITK在CAR-T细胞中的作用，研究人员采用了一种创新方法，即通过电穿孔技术将CRISPR相关蛋白9（Cas9）核糖核蛋白（RNP）复合物导入CAR-T细胞中，成功地在CD19-CAR-T细胞中高效地敲除了ITK。随后，他们利用批量和单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术对ITK缺陷的CD19-CAR-T细胞进行了深入分析。结果显示，这些细胞中耗竭相关基因的表达显著下调，而记忆相关基因的表达则明显上调。
③ 这一发现进一步证实了ITK敲除对CAR-T细胞功能的积极影响。实验结果显示，T细胞的耗竭现象得到显著抑制，而记忆能力则得到增强。同时，无论是在体外实验还是体内实验中，CAR-T细胞的扩增能力和持久性都得到了显著提升。此外，ITK缺陷的CD19-CAR-T细胞在控制肿瘤复发方面也展现出了更好的疗效。因此，这项研究为通过靶向ITK来开发更持久、更有效的CAR-T产品提供了有前景的策略，有望为癌症患者带来更好的治疗效果。
ITK在CD19-CAR-T细胞中的转录组调控
疾病研究：癌症免疫治疗，血液学，免疫学，白血病，T细胞，scRNA-seq; Fu Z, Huang Z, Xu H, et al.; Department of Hematology, The Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, China.
在自身免疫性关节炎模型中，内源性抗原塑造转录组和TCR库
Endogenous antigens shape the transcriptome and TCR repertoire in an autoimmune arthritis model
Journal of Clinical Investigation; IF: 13.300; DOI: 10.1172/JCI174647
内容概要：
① 研究人员对于致病性自身反应性CD4+ T细胞的发展机制，特别是在信号传导受损的情境下，仍缺乏全面的理解。为了深入探究这一问题，他们利用SKG小鼠作为研究模型，这些小鼠因Zap70（一种关键的TCR信号激酶）发生低表达突变而患上CD4+ T细胞介导的自身免疫性关节炎。为了揭示缺陷性信号传导途径如何影响这些细胞的活化和持续存在，研究人员对SKG小鼠中未分化CD4+ T细胞的一个高度关节炎诱导亚群进行了深入的研究。
② 在研究中，他们采用了转录组和单细胞RNA测序以及TCR测序技术，对SKG小鼠的CD4+ T细胞进行了全面的分析。结果表明，尽管这些细胞的信号传导受损，但它们却表现出T细胞活化和细胞因子信号传导基因的高表达。与此同时，与野生型细胞相比，这些细胞在表达一组耐受性标志物（如Izumo1r、Tnfrsf9、Cd5、S100a11）方面却有所降低。此外，关节炎诱导的CD4+ T细胞还富含针对内源性小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）超抗原的TCR可变β（Vβ）链。
③ 为了进一步验证这些发现，研究人员还进行了抗逆转录病毒治疗和超抗原反应性T细胞耗竭实验。结果表明，这些治疗可以显著缓解SKG小鼠的关节炎症状。这一发现表明，内源性逆转录病毒可能破坏了外周耐受性，从而促进了自身反应性CD4+ T细胞的活化和分化为致病性效应细胞。这些研究结果不仅为理解自身免疫性关节炎的发病机制提供了新的视角，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。
图形摘要
疾病研究：自身免疫性疾病，自身免疫，免疫学，T细胞受体，耐受性，scRNA-seq; McCarthy EE, Yu S, Perlmutter N, et al.; Rosalind Russell and Ephraim P. Engleman Rheumatology Research Center, University of California, San Francisco, San Francisco, United States of America.
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审校 | 赵芳
题图 | 彭卫
排版 | 小飞鱼
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