中国战略新兴产业融媒体记者 李子吉
如果说在这两年，一家药企没有布局GLP-1，大概率会影响其市场竞争力。
而如今，如果布局了司美格鲁肽，但研发进展较慢，就不得不考虑研发的投入产出比了。
9月28日，南京大学附属鼓楼医院内分泌代谢病医学中心主任朱大龙牵头完成的偏向型GLP-1糖尿病Ⅱ期研究，发表在自然杂志子刊《Nature communication》。研究结果显示，伊诺格鲁肽单药治疗糖尿病安全有效，高中低剂量组对控糖均显著有效，且体重减少。
“很高兴看到伊诺格鲁肽研究成果在自然杂志子刊发表，这是偏向型GLP-1分子在全球研究的首个2期研究成果。”朱大龙谈到，期待其疗效今后能为国内患者提供更多的治疗选择。
2023年火了一年的GLP-1药物，在2024年仍然热度不减，国内药企也一直处于研发竞速的状态。在GLP-1赛道，国内药企无疑是“追赶者”，如今快要追上了，但减肥药市场已经开始了内卷，
伊诺格鲁肽是一种新型、脂肪酸修饰的长效GLP-1激动剂，其分子全部由天然氨基酸组成，与其他GLP-1类似物相比，生产工艺更为简化。作为偏向型的GLP-1受体激动剂，伊诺格鲁肽凭借优先激活cAMP，更少招募β-arrestin，细胞层面可以更少引起受体内吞，在保持G蛋白高度亲和力方面优于司美格鲁肽。临床前体内研究显示，在降糖水平、胰岛素水平、体重变化上一律优于司美格鲁肽。
据悉，目前先为达生物主导的关键注册研究均已完成，本次自然杂志子刊是其Ⅱ期研究成果。研究结果显示，与安慰剂组相比，接受伊诺格鲁肽单药治疗的三个剂量组20周后，均显著有效，1.2mg治疗组，对糖尿病控制的关键指标HbA1c水平最高可降低2.39%，同时接受治疗的患者体重也明显减少。伊诺格鲁肽糖尿病治疗的结果，已分别在美国和欧洲糖尿病国际大会上发布，Ⅲ期研究显示1.2mg伊诺格鲁肽最高可降糖化血红蛋白达2.43%，同时在餐后血糖、血脂、体重、脂肪肝等指标上均有明显改善。
到目前为止，先为达建立了包括多个处于不同研发阶段的创新药物在内的研发管线。依托自身核心技术平台，先为达聚焦代谢疾病治疗领域，现有多个管线研发进度全力推进中，并拥有强劲后续开发能力。
口服伊诺格鲁肽（XW004，OralEcnoglutide）是先为达自主研发的伊诺格鲁肽口服制剂，用于治疗肥胖症、2型糖尿病和脂肪肝。通过与口服吸收增强剂的结合，可防止活性物质Ecnoglutide在胃肠道的降解并有助于其入血，以达到每日一次甚至更长时间口服给药，进一步提高了患者依从性。
2024年1月24日先为达宣布口服伊诺格鲁肽片剂Ⅰ期临床试验已完成的4个试验组取得积极结果。口服伊诺格鲁肽在该项研究中展现出良好的安全性、有效性和药代动力学特征，同时受试者在接受口服伊诺格鲁肽短期治疗后取得了明显的减重效果。基于以上4个试验组的积极结果，该项临床研究在继续进行中、旨在进一步评估包括肥胖受试者每周一次口服给药的治疗方案。
XW014是一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂，正被开发用于治疗肥胖症和2型糖尿病。作为口服小分子药物，XW014比其他GLP-1多肽药物更易于生产，并且具有高度的口服生物利用度。同时，XW014还具有与其他机制互补的口服药物共同开发联合制剂的潜力，从而达到更佳的临床疗效。
伊诺格鲁肽卓越的疗效和安全性也吸引了海外医疗消费企业的目光。2024年5月，先为达生物与韩国头部消费医疗公司科玛集团下属的Hk Inno.N达成合作，将伊诺格鲁肽的韩国产品权益授权给Hk Inno.N，后者将承担韩国地区的临床开发与商业化。根据协议，先为达将收取包含首付款里程碑等付款共计近6000万美元，并在后续商业化过程中按照净销售额提取双位数特许权使用费。
近年来，纵观国内药企，GLP-1的研发热火朝天，涉及单靶点、双靶点、三靶点、口服小分子、生物类似药等药物类型，数据显示，目前国内已有超百款GLP-1类新药进入临床阶段。
GLP-1R单靶点进度靠前的管线，包括仁会生物贝那鲁肽、石药集团TG103、鸿运华宁GMA105等。其中，贝那鲁肽已于2023年7月获NMPA批准上市，用于超重/肥胖适应症，成为国内减重领域首款原创新药。
GLP-1双靶点管线数量也不在少数：信达生物GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽进度领先，已向NMPA申报上市，预计今年或2025年获批，有望成为首个国产双靶点减重药；恒瑞医药在近期启动了GLP-1R/GIPR双重激动剂HRS9531治疗肥胖的Ⅲ期临床试验，预计2025年7月完成。
另外，已进入临床研究阶段的还有博瑞医药GLP-1/GIP双重激动剂BGM0504、翰森制药GLP-1R/GIPR双靶点激动剂HS20094、众生药业RAY1225、华东医药GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂HDM1005等。
当前，国内在研的GLP-1三靶点药物管线不多，其中华东医药、联邦制药和民为生物是这一领域的先行者。华东医药的三靶点创新药DR10624已经完成了减重适应症在中国的Ⅰ期单次给药剂量递增（SAD）临床试验的首个队列给药，目前正在新西兰同步开展SAD和MAD试验。
除注射剂型外，国内药企也布局了超10款口服GLP-1R管线，包括恒瑞医药HRS-7535、甘李药业GZR18片、华东医药HDM1002片和信立泰SAL0112片等。根据Ⅰ期研究结果显示，恒瑞医药HRS-7535具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特征，支持每天1次给药，治疗4周后可使体重较基线下降4.38 kg。
国产GLP-1指日可待，可如今，GLP-1减肥药市场已经变了。
在海外，诺和诺德已不再独霸市场，司美格鲁肽一枝独秀的日子一去不复返了。礼来的减肥药替尔泊肽减重适应症在美国获批之后，不到两个月的时间，就实现1.76亿美元收入，销售业绩超预期，对诺和诺德的领先地位构成了挑战。
2024上半年，礼来替尔泊肽减重药销售额17.61亿美元，其放量比司美格鲁肽更快。同时，礼来因为替尔泊肽销售额放量较快上调2024全年营收预期，从424亿-436亿美元上调至454亿-466亿美元，显示出公司对未来业绩的坚定信心。
而诺和诺德却下调了2024全年的营业利润预期，从此前预期的22%-30%到20%-28%之间。
在国内市场，两家巨头同样竞争激烈。今年7月19日，礼来的替尔泊肽减重适应症在国内已获批，且替尔泊肽以其双靶点的设计在临床试验中展现出了更好的减重效果。
目前已公开的非头对头司美格鲁肽STEP 1和替尔泊肽SURMOUNT-3的临床试验数据显示，在每周一剂持续时间为68周的临床试验中，2.4mg的司美格鲁肽使用者平均减重14.9%，而在每周一剂持续时间为72周的临床试验中，10/15mg的替尔泊肽使用者平均减重21.1%。
激烈竞争之下，礼来和诺和诺德也拉开了价格战的序幕，替尔泊肽和司美格鲁肽相关产品均开始降价。
8月27日，礼来宣布，已开始以单剂量小瓶装形式，通过直接面向消费者的LillyDirect网站自费渠道销售其重磅减肥药Zepbound。且Zepbound 单剂量小瓶比所有其他用于治疗肥胖症的肠促胰岛素药物（GLP-1）的标价至少低 50%。
2.5mg、5.0mg执行新价格分别为99.75美元/瓶、137.25美元/瓶，对应每月费用分别为399美元、549美元。
而在今年5月，诺和诺德召开财报电话会议时，该公司首席财务官Karsten Munk Knudsen也曾表示，由于销量巨大加上竞争激烈，诺和诺德计划下调其减肥药Wegovy在美国的售价。
除此之外，目前不少药企也在加速推进创新GLP-1减肥药的研发，未来或有司美格鲁肽的更多竞品上市。
瑞士医药巨头罗氏以27亿美元的先期价格收购未上市的美国减肥药开发商Carmot Therapeutics，打算通过收购进入减肥药市场，挑战诺和诺德和礼来；5月20日，美国健康消费公司Hims & Hers Health宣布，将首次推出复合GLP-1减肥注射剂Compounded Semaglutide；阿斯利康斥资超20亿美元引进了诚益生物口服GLP-1受体激动剂ECC5004在中国以外的权益。
诺和诺德司美格鲁肽原研药专利到期的时间在欧洲和日本是2031年，在美国是2032年，在国内是2026年，全球尚无仿制药获批上市。等到2026年司美格鲁肽中国专利过期的时候，GLP-1赛道或将有多个产品集中陆续上市，届时GLP-1赛道会更加拥挤，价格战不可避免。
目前已经有多家国内药企布局司美格鲁肽，争夺仿制药的领跑地位。从进展看，九源基因、丽珠集团以及齐鲁制药分别于今年4月、6月和9月进行了司美格鲁肽降糖适应症的申报；同时，九源基因、丽珠集团、联邦制药、倍特药业、翰宇药业、特瑞药业等多家已经申请了减重适应症的临床试验。
总之，如今司美格鲁肽竞品接连上市，专利即将到期，多款仿制药布局且未来会陆续获批上市，同时礼来和诺和诺德更是拉开了价格战的序幕，减肥药市场已经开始变天了。
如果说在这两年，一家药企没有布局GLP-1，大概率会影响其市场竞争力。
而如今，如果布局了司美格鲁肽，但研发进展较慢，就不得不考虑研发的投入产出比了。
毕竟，一年半之后，司美格鲁肽专利就将过期，市场即将开始内卷，而这一年半的时间，谁也不知道市场还会有什么变化。
END
编辑：李子吉
审核：艾丽
政审：王军善
终审：朱永旗
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