脓毒症的不良结果的一个主要可调节风险因素是初始抗生素治疗不当，通常源于经验性选择未能覆盖多重耐药生物（MDRO）。这一观察结果支持在脓毒症和严重感染（如通气相关医院获得性肺炎）病例中，经验性使用广谱抗生素的建议：抗生素的选择应根据MDRO可能成为致病病原体的概率和休克的存在来指导，因为这时容错空间非常小。预测宿主中获取MDRO的临床风险因素并了解ICU中的地方流行病学数据（包括耐药模式）应当指导经验性抗生素选择。在某些情况下，广谱抗生素和联合经验疗法是必要的，因为单一药物可能不足以应对所有风险，特别是对于最重症患者。细菌学检查结果的快速降阶治疗可以减少抗生素选择压力。
最近的文献表明，广谱抗生素的初始使用与不良结果相关。Webb等人研究了1995例社区获得性肺炎患者，其中39.7%使用了广谱抗生素，但只有3%的感染是由MDRO引起的。调整混杂因素后，广谱抗生素治疗与较高的死亡率相关，因广谱抗生素引起的不良事件发生率为17.5%。在这项研究中，细菌学样本通常为阴性，可能遗漏了需要不同治疗的其他疾病。在另一项涉及15,183名成人社区获得性脓毒症的队列研究中，12,398例（81.6%）使用了适当的抗生素。MDRO引起的病例不足30%。在8405例（67.8%）病例中出现了不必要的广谱抗生素使用（定义为覆盖了未分离出MRSA、VRE和对头孢曲松耐药的革兰氏阴性菌）。与适当的广谱抗生素初始治疗相比，这些不必要的广谱抗生素使用与医院死亡率的调整后的比值比（OR）为1.27（1.06-1.4）相关。此外，还观察到急性肾损伤和艰难梭菌感染的增加。对于院内感染的数据显示，单一药物治疗并不优于联合疗法，但增加了抗生素暴露。
虽然MDRO的风险因素已经广泛报道，但现有评分无法单独预测MDRO感染。然而，早期评估这些风险因素可以将患者分为MDRO感染的低、中、高预试验概率组。在这一预分析阶段后，应该对适当样本进行快速诊断测试，从而优化靶向治疗，避免不必要的广谱抗生素使用。尿路、呼吸道、消化道和神经系统感染的分子和非分子测试可以在数小时内得出结果。如果预试验概率低，阴性测试的阴性预测值（NPV）会非常高。相反，如果风险高，NPV可能不足以消除MDRO感染的风险。同样，对于处于休克或快速临床恶化的患者，NPV可能不足以使用窄谱抗菌药物。随后获取的培养结果将用于优化或降阶初始方案。相反，如果预试验概率非常低（或临床状态稳定），测试的阳性预测值可能不足以接受阳性结果为真。例如，在ICU中严重肺炎的病例中，如果OXA-48肠杆菌科的风险为0.2%，多重PCR永远不会遗漏诊断，但会在37.5%的病例中过度诊断。
