在这项最新研究中，英矽智能首先利用生物研究引擎PandaOmics展开疾病相关的靶点筛选和优先排序，最终确认以HIF-PHD作为开发治疗IBD药物的潜在靶点。然后，利用Chemistry42下属Generative Chemistry模块，基于已报道的PHD复合物结构，预先搭建优先片段、指定六个关键药理点，进而启动化合物生成。同时，通过Chemistry42内置的新颖性、合成可行性等多维度筛选器，获得具有创新分子骨架的苗头化合物系列。
在后续优化过程中，Chemistry42旗下Alchemistry被用于PHD2-配体复合物的结合自由能估计，进而辅助候选药物药效评估。同属于Chemistry42的ADMET profiling则纳入溶解度、渗透性等成药性质助力以肠道限制性强效PHD抑制剂为目标的结构-活性关系（SAR）优化，最终获得候选化合物ISM012-042。
总的来说，该研究报告了英矽智能（Insilico Medicine）基于其商业化Pharma.AI平台中生物研究引擎PandaOmics和生成式人工智能的药物设计平台Chemstry42设计的治疗IBD的PHD特异性抑制剂ISM012-042的鉴定、开发和临床前评估。
论文通讯作者，英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示，从2019年发表于 Nature Biotechnology 的论文算起，我们已经在人工智能的帮助下提名了21个候选化合物，其中10款药物获得了临床试验批件，进展最快的项目已经完成了临床IIa期的安全性和有效性研究，该研究同样也发表在了 Nature Biotechnology 上。再次将PHD抑制剂的研究发表在 Nature Biotechnology，证明了英矽智能人工智能平台Pharma.AI的交付能力，就像SpaceX交付太空探索项目一样——我们也可以在人工智能的赋能下持续地将项目推进到临床阶段。在这项研究中，我们仅用不到12个月的时间就提名了临床前候选药物，论文详细展示了这项研究过程、高标准的实验设计、和在临床前模型中取得的成果。更令人兴奋的是，就在论文审稿期间，我们已经完成了临床1期的研究，期待尽快与业界分享更多的数据和结果。
截至论文发表，ISM012-042用于治疗IBD的两项1期临床试验正在澳大利亚（NCT06012578）和中国同步进行，旨在评估口服ISM5411剂量递增在健康受试者种的安全性、耐受性、药代动力学和食物影响，最后一例受试者均已完成试验出组，英矽智能计划于2025年早期公布这两项临床试验的顶线数据。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41587-024-02503-w
