导读
正文
噻唑和异噻唑类化合物是是药物和农用化学品中的重要结构骨架。此类化合物的合成通常是根据具体实际情况来设计和开发的。然而在有些时候，由于缺乏针对特定目标的可靠合成方法，使得合成过程具有很大的困难，甚至会阻碍特定化合物的进一步研究。最近，德国亚琛工业大学Alessandro Ruffoni和Daniele Leonori课题组联合报道了在光照射下，噻唑、异噻唑、苯并[d]异噻唑、吲唑、吡唑和异噁唑等一系列唑类化合物通过对π, π*单线态轨道的填充，并经历了一系列的结构重排，从而实现了环系及取代基的整体重构（Fig. 1）。
（图片来源：Nature）
首先，作者专注于单取代噻唑/异噻唑的结构重排，并评估了具有六个含苯基衍生物11-16的反应性（Fig. 2a）。通过对光化学稳定性的初步研究，作者确定了C4-苯基噻唑12和C3-苯基异噻唑14在室温光照（λ = 310 nm，16小时）下在几种溶剂中基本稳定。接下来，作者探索其它衍生物转化为12和/或14的合成方法。通过一系列的探索，作者发现电子效应对转化的定向性影响很小，这由将11-16的p-OMe和p-CF3衍生物置于类似的反应条件中的结果得到证明。
随后，作者通过计算对11➔12与11➔14的转化进行研究，初步了解了重排过程的定向性（Fig. 2b）。在光照下，11填充了其处于π,π*构型的单线态激发态。以上确定了S1/S0锥形交叉是无障碍的，并导致Dewar中间体B1的形成。虽然此物种可以转化为11，但通过“硫原子行走”到B2的能垒更低。这个共价键互变异构体在热力学上更加稳定，并且可以通过电环裂合环得到12。作者基于其光稳定性的观察得出，其光激发应该在热弛豫后形成而不是形成B2后进行的。确实，其对应的S1/S0锥形交叉点在几何上与11的锥形交叉点有很大不同，并且与基态12非常相似。作者认为这可能是控制排列定向性的关键因素。此外，作者还考虑了从B2进行进一步的“硫原子行走”，因为这可能会导致14的B3的形成。通过分析作者得出通过B2形成12在热力学上是可行的。然而，由于B2➔B3的转化也是一个可以达到的能垒，作者提出溶剂效应足以干扰整个体系，从而在特定条件下形成14。
（图片来源：Nature）
为了继续探索这种重排方法的反应性，作者在对一系列连有Ph、Me和H取代基的噻唑/异噻唑衍生物进行了探索（Fig. 3a）。一般来说，底物遵循了在六个Ph取代的衍生物11-16中得出的反应性趋势。因此，C2-Ph-噻唑类化合物21和22分别转化为28（途径a）或23（途径b）以及24（途径d）或27（途径c），产率中等。有趣的是，尽管22的重构需要添加Et3N，但作者偶然发现N,N'-二甲基硫脲（DMT）有助于改善21的反应产率。C5-Ph-噻唑类化合物25在MeOH中照射后选择性的得到了异噻唑29（途径f）或210（途径e），这主要是由于Et3N的存在。异构体26只能转化为29（途径g），这种重构过程的产率较高。最后，C4-Ph-异噻唑类化合物210可以得到噻唑24（途径h），而C5-异噻唑类化合物211和212被选择性地转化为23（途径j）或28（途径i）以及29（途径k）或27（途径l）。
接下来，作者评估了吸电子的酯基官能团的影响（Fig. 3b）。随后由于缺乏合成方法，无法完成合成出所有的苯基和酯二取代衍生物。但通过排列化学，可以方便地得到异噻唑37，并进一步证明其与噻唑33一样具有光稳定性。因此，在作者鉴定的六种可能的噻唑衍生物中，作者发现31、32和34均具有反应性。此外，三氟甲基同样可以兼容。总的来说，作者通过对这三类底物（11-16；21-212；31-37）的评估为实验提供了指导。
（图片来源：Nature）
接下来，作者应用此策略实现了含有三个不同取代基的噻唑121-171的转化，分别以26-82%的产率得到相应的重排产物122-172，以及以35-68%的产率得到异噻唑产物123-173（Fig. 4a）。此外，此策略还可以扩展到双环噻唑，以30-67%的产率得到相应的异噻唑产物182-232（Fig. 4b）。值得注意的是，此策略还可以拓展到其它的唑类化合物，包括苯并[d]异噻唑、吲唑、吡唑和异噁唑均可顺利参与反应，得到相应的产物242-292（Fig. 4c）。
（图片来源：Nature）
为了进一步证明此转化的实用性，作者探索了生物活性分子在此转化中的兼容性（Fig. 5）。实验结果表明，包括吲哚天然产物camalexin (301)，抗糖尿病试剂azoramide (311)，Venglustat (331)，VHL 配体 (341)，Febuxostat (351)，fentiazac (361)， Aztreonam (371)，abafungin (381)，lurasidone (391)在内的复杂生物活性分子均可顺利参与转化，以22-90%的产率得到相应的产物302-392，303-323，353，由此证明了此策略的实用性。
（图片来源：Nature）
总结
