在今日的《自然》杂志上，来自斯坦福大学、弗朗西斯·克里克研究所、伦敦大学学院癌症研究所等多个研究单位发表了3篇研究论文，从多个角度阐述了ecDNA的促癌机制。
什么是ecDNA？可能还有很多小伙伴对这个概念比较陌生，本文将对ecDNA进行详细解析，供大家参考学习！
一、ecDNA的定义与特性
ecDNA，全称ExtraChromosomal DNA，即染色体外DNA，是一种独立于染色体之外存在的DNA分子。这类DNA分子主要以环状的形式存在于细胞核当中，长度分布在10^3-10^6数量级，无中心粒。它们与染色体DNA在结构、功能和遗传方式上存在着显著的差异。
从结构上来看，ecDNA的大小和形状差别很大。从大小上来看，ecDNA小到几百bp，大到百万级bp甚至更大都有，而染色体DNA往往是几千万到几亿bp的规模。从形状上来看，ecDNA有的长得是线性的，有的则是环状的，而染色体DNA则是扭曲的线性。这种结构上的差异使得ecDNA在细胞中具有独特的生物学功能。
ecDNA图示
ecDNA序列中包含一个或者多个基因与调控元件，结构开放，转录活性强。相比于在棒状染色体结构基因，ecDNA的生物功能活性更强。这种高度的转录活性使得ecDNA在癌症的发生和发展中扮演着重要的角色。
二、ecDNA在癌症中的作用
ecDNA与癌症的关系是近年来科学研究的热点之一。越来越多的证据表明，ecDNA在癌症的发生、发展和治疗中发挥着重要的作用。
左：不同的环状ecDNA可能会联结并一起传递给子代细胞，这种模式可以显著推动肿瘤进展；
右：完全随机分配模式则可能让优势性状分散
1. 致癌基因的载体
ecDNA上携带着致癌基因，这些基因的存在可以加速癌细胞增长，帮助它们逃避细胞分裂的内部检查点，从而进一步促进肿瘤发展。过去，人们一直认为癌基因主要存在于染色体上，但近年来的研究发现，虽然癌基因本身存在于染色体上，但在表达发挥作用的时候，更多的是那些从染色体上脱落下来的ecDNA在发挥作用。这些ecDNA上的癌基因表达甚至超过了染色体上的本身的基因表达，成为癌症发生和发展的重要驱动因素。
2. 癌症进化的加速器
ecDNA在癌症进化中扮演着重要的角色。它们可以驱动部分基因发生扩增形成高拷贝数，在遗传过程中不遵循孟德尔定律，可以实现在子代细胞的快速积累和随机分配，驱动肿瘤快速进化。这种快速的进化使得癌细胞能够更快地适应环境的变化，产生耐药性，从而逃避治疗。
3. 影响癌症预后
ecDNA的存在与癌症的预后密切相关。研究发现，ecDNA在大多数癌症类型中被检测到，特别是在预后较差的癌症中。这些ecDNA携带或激活的基因包括一些常用抗癌抑制剂靶点基因和“不可成药”致癌基因。在肿瘤细胞中，ecDNA还参与癌基因扩增、基因转录调控和肿瘤异质性等过程，这些特点表明ecDNA在癌症中扮演着重要角色。因此，ecDNA的存在往往预示着癌症的恶性程度高、预后差。
三、ecDNA的研究进展
1. ecDNA在癌症中的分布与预后
近年来的研究发现，ecDNA在多种癌症类型中广泛存在，特别是在预后较差的癌症中。这些ecDNA携带着致癌基因和调控元件，通过促进癌基因扩增、基因转录调控和肿瘤异质性等过程，加速癌症的发生和发展。同时，ecDNA的存在也往往预示着癌症的恶性程度高、预后差。因此，对ecDNA的检测和分析有助于评估癌症的预后和制定个性化的治疗方案。
2. ecDNA的生物合成与遗传方式
科学家们对ecDNA的生物合成和遗传方式也进行了深入的研究。研究发现，ecDNA主要通过染色体碎裂和随机再组装等过程形成。这些过程使得ecDNA在细胞分裂时能够作为一个整体被传递下去，增加了肿瘤内细胞获得正确ecDNA组合的可能性。这种遗传方式与传统的孟德尔遗传规律相悖，使得癌细胞能够更快地适应环境的变化和产生耐药性。
3. 针对ecDNA的抗癌疗法
随着对ecDNA研究的不断深入，科学家们开始探索针对ecDNA的抗癌疗法。研究发现，阻断一种名为CHK1的重要检查点蛋白的活性，会导致含有ecDNA的肿瘤细胞死亡。这一发现为开发针对ecDNA的抗癌疗法提供了新的思路。目前，已经有生物技术公司开始朝着这个方向努力，致力于开发针对ecDNA的靶向药物和治疗方法。
四、ecDNA的应用前景
1. 癌症诊断与预后评估
对ecDNA的检测和分析有助于评估癌症的预后和制定个性化的治疗方案。通过检测癌症患者体内的ecDNA水平和类型，可以判断癌症的恶性程度和预后情况，从而为患者提供更加精准的治疗建议。
2. 抗癌药物的研发
ecDNA作为癌症发生和发展的重要驱动因素之一，具有作为抗癌药物靶点的潜力。通过深入研究ecDNA的结构和功能，科学家们可以开发出针对ecDNA的靶向药物和治疗方法，为癌症患者提供更加有效的治疗手段。
3. 癌症的精准治疗
随着对ecDNA研究的不断深入和精准医疗的发展，未来有望实现针对ecDNA的精准治疗。通过对癌症患者体内的ecDNA进行精准检测和分析，可以确定患者体内存在的致癌基因和调控元件的类型和数量，从而为患者提供更加个性化的治疗方案。这种精准治疗有望提高癌症的治疗效果并降低副作用。
4. 癌症的监测与复发预测
ecDNA在癌症的发生和发展中扮演着重要的角色，因此也可以作为癌症监测和复发预测的重要指标之一。通过对癌症患者体内的ecDNA进行定期检测和分析，可以及时发现癌症的复发和转移情况，从而采取相应的治疗措施。
