HBsAg也会阴阳怪气了？

作者|李颖¹,尹皓原²

单位|玉溪市人民医院1.医学检验科,2.胸外科

乙肝血清标志物属于常规项目，适用于术前或输血前筛查。HBsAg是乙型肝炎病毒的外壳蛋白，阳性表示感染乙肝病毒，它的转阴通常被认为是乙肝感染好转的标志之一。下面要分享的是一位合并乙肝的血液肿瘤患者HBsAg短期内转阴又转阳的案例，究竟是药到病除还是HBV再激活？

患者，男，71岁。因“血小板进行性下降”入院，诊断为急性髓细胞白血病，M5型复发难治，既往外院规律化疗，我院门诊查血常规示血小板进行性下降，皮肤有散在瘀点淤斑，今为进一步诊治收住院。患者9月1日入院抽血查术前四项，结果显示为HBsAg，HBeAb，HBcAb三项阳性，即“小三阳”（见图1）。

图1 9月1日乙肝“小三阳”

9月4日复查乙肝定量结果，变为二四五阳性，即HBsAb，HBeAb，HBcAb阳性（见图2）。这样的异常立即引起了检验医生的高度重视。我们马上对标本进行了复查，但复查结果显示样本结果无误。

图2 9月4日乙肝HBsAb，HBeAb，HBcAb阳性

有趣的是，9月7日、9月10日检验科主动对病人样本进行追踪，乙肝标志物结果再次发生转变：HBsAb逐渐降低，HBsAg最终，乙肝标志物再次变回一四五“小三阳”模式（见图3、图4）。

图3 9月7日HBsAb较之前降低，HBsAg依然阴性

图4 9月10日HBsAb彻底转阴，HBsAg转阳

临床案例分析:

患者急性髓细胞白血病，M5型复发难治，9月1日入院查术前四项，结果显示患者为乙肝小三阳，HBV DNA阴性，肝功能没有出现明显异常（见图5），属于HBsAg阳性携带者。一般情况下，对于乙肝小三阳，HBV DNA 阴性，且肝功能正常的患者，不需要进行药物治疗，建议每3-6个月定期复查。

图5 肝功能和HBV DNA结果

然而，该患者合并血液系统恶性肿瘤并接受化疗，化疗药物对机体免疫功能有不同程度的影响，往往会导致乙肝病毒再激活，进而可能引发肝功能异常、黄疸等严重肝衰竭症状。应于化疗用药的前一周应开始进行抗病毒治疗^[1]。感染科会诊后，建议该患者化疗前口服“恩替卡韦”治疗乙肝并复查患者乙肝标志物定量结果。

9月2日患者出现血小板危象，采用10U单采血小板输注进行升血小板治疗，预防患者临床出血事件发生。

9月4日化疗前复查乙肝定量结果，患者乙肝标志物由一四五阳性变为二四五阳性。这样的结果不禁让主管医生诧异，难道患者短期服用“恩替卡韦”治疗后竟可如此迅速的让乙肝病毒“药到病除”？这不得不怀疑检测的准确性，前后两份乙肝标志物检测报告，究竟哪一份结果准确可靠？究竟患者是否需要继续抗病毒治疗?

检验案例分析:

入院4日，患者体内就完成了HBsAg到HBsAb的血清学转换，这样的结果不合常理，但复查结果显示检测确实无误。排除了标本采集错误的可能性后，进一步查阅病史，一条9月2日使用10U单采血小板的治疗记录引起了我们的注意。

我们知道，大量输血可引起HBsAg、HBsAb的转换^[2]。10U单采血小板的血浆量约为250-300ml，虽然输入的血浆量不大，但由于患者本身血清中的HBsAg浓度并不高，造成患者乙肝标志物模式的转变并非不可能。

带着这样的猜测，我们联系了主管医生，9月1日和9月4日的两份检测结果确实无误，患者可能由于使用单采血小板导致乙肝标志物模式改变，并建议对患者定期复查乙肝标志物。主管医生表示赞同，并表示在未能排外患者假阴性期间，会继续对病人进行抗病毒治疗。

然而，患者输血后的余血已无法获得，似乎没有办法验证笔者的猜测。9月7日，笔者再次主动联系患者，征得患者同意，使用患者其他检测项目剩余的血清再次进行了乙肝标志物的检测。

检测结果显示：9月7日至9月10日患者HBsAb逐渐降低，HBsAg最终转阳，乙肝标志物再次变回一四五“小三阳”模式。这样的结果无疑验证了笔者的猜想，单采血小板的输入确实导致了该患者HBsAg被外来HBsAb中和而突然转阴。

我们再次联系主管医生，主动告知该患者体内仍残留着乙肝病毒，并在不断释放HBsAg，持续消耗着输入的HBsAb，使得患者在HBsAg阴转后短短一周内再次转阳。

这些低于核酸检出限的微量病毒处于非活动状态，虽然没有引起肝脏炎症或损伤，但患者合并血液系统恶性肿瘤在接受化疗，其HBV再激活风险为HBsAg阴性患者的5-8倍，属于乙肝病毒再激活高风险的状态，应当继续进行抗病毒治疗。

HBV属嗜肝DNA病毒科，其基因组为部分双链环状DNA，主要通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸协同转运蛋白作为受体进入肝细胞，在细胞核内以负DNA为模板形成共价闭合环状DNA（convalently closed circular DNA,cccDNA）。

HBV可整合至宿主肝细胞基因组中，难以彻底清除。一切可能导致患者免疫力下降的治疗方法，如化疗，都有可能再次激活cccDNA，进而发生病毒复制，出现HBV再激活。

HBV再激活的定义为：HBsAg阳性/HBcAb阳性或HBsAg阴性/HBcAb阳性患者接受免疫抑制剂治疗或抗肿瘤药物治疗时，HBV DNA较基线升高＞100IU/ml，或基线HBV DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。

乙肝病毒感染预防和治疗在血液肿瘤患者中至关重要。而再激活的诊断依赖于检验科的报告，检验人员应充分排除检测的干扰因素，协助临床做出正确的诊断。

1个治疗量的单采血小板虽然只含约250-300mL的血浆，使用后依然可以引起乙肝血清标志物模式的改变。乙肝血清标志物模式假性改变，不仅会导致临床医生误判，也会影响患者自身对抗病毒治疗的依从性。

检验科主动告知临床医生患者HBsAg假性阴转的可能，并在乙肝病毒核酸检测持续阴性的情况下，与临床相互配合，检测到了患者输血后乙肝标志物的两次模式转变，侧面反映出了患者体内确实残留着乙肝病毒。

《慢性乙肝防治指南（2022年版）》中指出，慢性HBV感染者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中，约20%-60%的患者可出现不同程度的乙型肝炎再激活，乙肝病毒感染预防和治疗在血液肿瘤患者中至关重要^[3]。化疗的同时抗病毒治疗刻不容缓，一旦出现HBV再激活，将影响患者抗肿瘤的规范化治疗，导致患者预后欠佳。

点评专家：叶丹 副主任检验师

血液肿瘤患者的HBV再激活已成为临床热点问题，定期监测指标，尽早启动预防性抗病毒治疗是关键。HBV血清标志物中，HBsAg的阴阳性变化总能同时拨动临床医生和检验人的敏感的心弦。

然而，HBsAg的检测准确性受到多种因素的干扰，机械化的复查并不能代表结果的准确，适时的动态追踪方能明辨阴阳。当患者乙肝标志物的检测结果与临床预期不符时，实验室应主动与临床积极沟通，共同协作寻找原因，避免因结果的准确性而影响临床决策。

参考文献

[1]中华医学会血液学分会感染学组,中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组,中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟.血液肿瘤免疫及靶向药物治疗相关性感染预防及诊治中国专家共识（2021年版）[J] . 中华血液学杂志, 2021, 42(9) : 717-727.

[2]李珊,张养民,施瑞洁.短期大量输血对慢性乙型肝炎患者血清标志物的影响[J].长春中医药大学学报,2019,35(6):1158-1160

[3]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2022年版) [J] . 中华临床感染病杂志, 2022, 15(6) : 401-427

end