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本文重点介绍了来自功能性 MRI（fMRI）、EEG 和 MEG 的功能性连接组，以及从结构和弥散MRI中提取的结构连接组。本文同时也回顾了连接组变化与AD不同亚型和阶段的淀粉样蛋白β和tau病理之间的关联以及分子遗传学的研究。从生物学上讲，AD 由两个主要的神经病理学标志定义：含细胞外淀粉样蛋白β （Aβ） 的斑块异常积累和细胞内含tau 的神经原纤维缠结。Aβ和tau可以使用脑脊液（CSF）测定或PET在人体体内进行检查。Aβ和tau在AD症状出现前几十年（临床前 AD）开始在没有认知障碍的个体中积累。前驱 AD 定义为最初轻度认知症状的发作，通常伴有生物标志物的变化，包括表明神经退行性变的生物标志物。最后，AD 痴呆定义为存在认知障碍加上执行日常生活工具性活动的能力下降。Aβ和tau病理学、遗传变异、神经退行性变标志物（包括在网络水平）以及AD连续体中的认知障碍之间的高阶关系在很大程度上仍然未知，对AD特定亚型的研究有助于解决病理学、遗传结构和临床表型异质性带来的挑战。
摘要：阿尔茨海默病（AD）的病理会损害大脑的结构和功能网络，从而导致认知障碍。最近的连接组学研究结果已将AD中结构和功能网络组织的变化与淀粉样蛋白-β和tau淀粉样蛋白积累和扩散的模式联系起来，从而为该疾病的神经生物学机制提供了见解。此外，检测基因相关的连接组变化可能有助于AD的早期诊断，并促进开发在疾病早期有效的个性化治疗策略。在本文中，我们回顾了连接组变化与AD不同亚型和阶段的淀粉样蛋白-β和tau病理之间的关联以及分子遗传学的研究。我们还强调了连接组衍生的计算模型在复制经验性发现以及跟踪和预测生物标记物指示的AD病理生理学进展方面的效用。
关键点：
β淀粉样蛋白（Aβ）病理与阿尔茨海默病（AD）临床前阶段默认模式网络（DMN）中枢纽连接性降低有关，并且随着疾病的进展，这种关联延伸到其他脑网络。
选择性枢纽脆弱性可能解释了临床前AD中Aβ在DMN内侧枢纽和tau在内侧颞叶枢纽的优先积累。
tau病理学从内侧颞叶枢纽沿着结构连接扩散到其他大脑区域，支持病原性传播假说。
Aβ病理学在迟发性AD、常染色体显性遗传性AD和早发性AD中驱动DMN连接性低下具有共同作用；然而，Aβ病理与DMN连接性低下之间的关联受AD亚型不同遗传变异的调节。
空间基因表达谱可能有助于AD中Aβ和tau积累模式与结构和功能连接组变化模式之间的关系。
计算建模研究对于理解连接组与Aβ、tau和AD的其他致病特征进展的关系非常重要。
阿尔茨海默病（AD）是一种普遍的致残性神经退行性疾病，其特征是进行性神经元和突触丢失以及伴随神经元连接性下降。这些病理特征会破坏大脑的结构和功能网络，导致认知和行为的严重紊乱。在临床上，早期AD的典型特征是内侧颞叶神经退行性变引起的记忆障碍。随着疾病的进展，这种神经退行性变逐渐扩散到颞叶和顶叶皮层，并最终扩散到大部分皮层。在其他认知领域也观察到与AD相关的障碍，例如语言、视觉空间能力、注意力和执行功能。例如，患者可能会变得更不记得人名或物体的名称、无法在开车时记住导航路线或丧失做出财务以及其他重要决定的能力。从生物学上讲，AD由两个主要的神经病理学标志定义：细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）的斑块异常积累和细胞内含tau的神经原纤维缠结。有证据表明，Aβ最初在内侧额叶皮层和内侧顶叶皮层中积累，它们都是默认模式网络（DMN）的元素。相比之下，tau最初沉积在内侧颞叶记忆系统中，从内嗅皮层扩散到海马体和海马旁皮层，然后扩散到其他大脑区域。
Aβ和tau可以使用脑脊液（CSF）测定或PET成像。此外，现在已经开发了基于AD病理生理学的血液检测方法，该方法比较有前途；该检测比CSF测定和PET成像的侵入性更小，成本更低。神经退行性变或神经元损伤的生物标记物可通过一系列技术检测，包括PET（葡萄糖代谢）、MRI（结构、功能和弥散）、EEG和脑磁图（MEG）。值得注意的是，AD生物标记物的变化遵循一系列阶段，Aβ和tau在AD症状出现前几十年（临床前AD）开始在没有认知障碍的个体中积累。AD前驱期定义为最初轻度认知症状的发作，通常伴有生物标记物的变化，包括表明神经退行性变的生物标记物。AD痴呆定义为存在认知障碍加上执行日常生活工具性活动的能力下降。A/T（N）框架是一种基于特定生物标记物的实用研究分析方案，这为AD中的脑网络研究提供了明确的生物学基础。
AD可根据遗传变异、发病年龄和临床表型分为家族性（或常染色体显性遗传性）AD和散发性AD。在散发性AD个体中，迟发性AD（发病≥65岁）是典型的，但一小部分个体患有早发性AD（发病<65岁）。常染色体显性遗传型AD的特征是以下三个基因之一存在单基因突变：APP，编码淀粉样蛋白前体蛋白；PSEN1和PSEN2，分别编码早老基因1和2。与常染色体显性遗传性AD相比，散发性迟发性AD是最常见的AD形式，被认为是一种多基因疾病，与至少50个基因的变异有关，其中载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因是最强的危险因素。迟发性AD患者通常表现为发作性记忆障碍。相比之下，早发性AD患者进展更快，并且表现为更高的Aβ和tau负荷、更大的葡萄糖代谢减退和更多样化的认知表型（例如，语言、视觉空间能力、注意力、执行功能和失用症受损）。AD的三种不同亚型在Aβ和tau病理方面具有共同的属性以及神经退行性变；然而，其他潜在的神经生物学机制可能有所不同。
正常的认知功能需要在负责功能专门的大脑区域中的分布式神经元群之间有效地传递信息；这种信息传递的干扰导致多种神经系统疾病的认知功能障碍，包括AD。Aβ斑块和tau神经原纤维缠结的神经病理学导致进行性神经元丢失和收缩，以及特定皮层和皮层下大脑区域的突触损伤，表明AD可以被描述为“断开连接综合征”。最近的人类连接组研究提供了一个理论框架、定量分析工具和计算网络模型，旨在更好地理解大脑网络的结构和功能。在这里，我们调查了AD中人类连接组的实证和建模研究，并研究了此类研究如何进一步阐明连接组与AD病理（Aβ和tau）、亚型（常染色体显性遗传AD、迟发性AD和早发性AD）和遗传变异（APOEε4和其他基因）之间的关系，并可能最终导致网络级诊断生物标记物。
代表人类连接组的大规模大脑网络可以使用多种神经影像学和神经生理学技术构建。本文重点介绍来自功能性MRI（fMRI）、EEG和MEG的功能性连接组，以及从结构和弥散MRI中提取的结构性连接组。连接组中的网络由节点（或边缘）和链接（或连接）组成。EEG和MEG测量振荡神经元活动，使用这些技术，单个源在多个记录点（EEG电极或MEG传感器）产生信号，这种效应称为空间渗漏。这种空间渗漏可能会导致对大脑区域之间的功能连接的错误估计。因此，EEG和MEG连接和网络研究通常将传感空间神经元活动投射回基础源，即所谓的源空间。因此，网络节点可以定义为传感空间中的EEG或MEG电极和源空间中的源重建大脑区域。
在MRI研究中，节点由基于细胞结构学、解剖标志或连接模式的大脑包裹定义。链接可以由四种类型的大脑连接来定义：结构连接、结构协方差、功能连接和有效连接（或定向信息流）。结构连接性是通过弥散（或弥散张量）MRI研究，MRI利用水分子的扩散特性来评估局部脑组织的微观结构，并通过白质束反映区域的物理联系。结构协方差是通过两个或多个大脑区域中形态测量的协方差或相关性来衡量的，例如脑体积、皮质厚度和表面积。功能连接表示不同大脑区域神经元活动记录的时间序列中的对称统计依赖性，并且是从fMRI间接建立的，或者直接从EEG和MEG建立的。有效连接定义为从一个大脑区域对另一个大脑区域的直接因果影响，这里不涉及。
结构或功能性连接组可以表示为连接矩阵。在这个矩阵中，每行或每列对应于一个节点（或结构或功能性连接组中的大脑区域），矩阵条目或元素对应于两个节点之间的链接（结构或功能连接）。在这篇综述中，我们重点介绍由神经影像学数据构建的连接组，其中包含通常是无向或对称的链接。根据感兴趣的科学问题，连接矩阵可以作为加权图进行分析或进一步二值化为未加权矩阵，其中每个元素为1（如果两个节点之间存在连接）或0（如果没有连接）。然后，可以通过在加权或二值化连接矩阵上计算一系列图论指标来表征连接组的拓扑特性，例如聚类系数、基于路径长度的指标、中心性和模块化。
自2000年以来，对脑连接组的结构和功能的研究在没有认知障碍的个体中已经确定了小世界、富人俱乐部和（分层）模块化组织，在多个尺度上都很明显。在人脑中，楔前叶和后扣带皮层（PCC）是MEG、fMRI和DTI中一致识别的两个最大的网络枢纽。证据还表明，海马体是人类连接组中的关键枢纽并且它支持记忆的形成和巩固。同样，内侧颞叶中的内侧和外侧内嗅皮层在几个物种的连接组网络拓扑中形成特定的枢纽。
人脑连接组由多个子网络组成，称为模块或社区。脑网络模块促进神经信息的分离，而枢纽促进此类信息的集成；这两个过程对于作为认知功能基础的分布式网络的运行都是必不可少的。特别是，静息态fMRI、任务态fMRI和结构MRI研究已经在人脑中确定了许多类似的子网络，包括DMN、额顶、突显、背侧/腹侧注意力、扣带回盖、感觉运动、视觉、听觉和皮层下网络。这些子网通过枢纽连接，每个子网在特定的感觉运动和认知领域中都发挥着重要作用。重要的是，这些网络属性，尤其是网络枢纽与遗传变异和转录组学因素有关。
a：示例网络模型由三个社区（虚线圆圈）组成，这些社区由三个枢纽（红色）连接。三个相互连接的枢纽构成了一个富人俱乐部。三条蓝线显示两个蓝色节点之间的最短路径。b：富人俱乐部区域和连接形成群体平均人类结构连接组的示例。c：组平均人类功能连接组的一个例子由四个社区组成，包括默认模式网络、额顶叶网络、扣带鳃盖网络和视觉网络。
结构和功能网络研究表明，与没有认知障碍的老年人相比，AD患者的大脑网络特征是小世界特征的丧失（趋向于随机和/或规则网络拓扑），被扰乱的模块化结构以及中心区域的变化——尤其是位于DMN中的区域和内侧颞叶。值得注意的是，楔前叶/PCC（DMN的一部分）和内嗅皮层（位于内侧颞叶）是Aβ和tau蛋白的初始沉积位点。没有认知障碍个体以及AD痴呆个体的人类连接组研究的许多总结是可用的。在这里，我们专门讨论了提供有关Aβ病理学、tau病理学和遗传变异对AD不同亚型和阶段的功能和结构网络组织影响的研究。
5名年轻健康成年人、17名Amyloid-β（Aβ）阴性的老年人、16名Aβ阳性的老年人和15名阿尔茨海默病（AD）患者的tau积累模式。tau积累通过以下方式测量18F-AV-1451PET成像；根据匹兹堡化合物BPET信号定义Aβ状态。在年轻健康成人的皮质区域未观察到tau积累；Aβ阴性的老年人在一些内侧颞叶区域（如内嗅皮层和海马旁回）以及一些下颞区和外侧颞区有tau积累；Aβ阳性的老年人与Aβ阴性的个体在同一区域有tau积累，但程度更大。此外，在Aβ阳性的个体中，在楔前叶等顶叶区域观察到tau积累。在AD个体中，颞叶和顶叶区域的tau积累显著高于其他老年人组；AD个体的更宽的顶叶区域以及额叶和视觉皮层中也观察到tau积累。
结构连接组。影像学研究结果表明，Aβ病理对不同结构连接组特征的独特阶段有特异性影响。由结构MRI数据构建的结构协方差网络的拓扑结构，包括灰质网络和皮质厚度网络显示与主观认知能力下降或轻度认知障碍。特别是，几个灰质网络研究表明，在Aβ阳性的SCD个体中，通过CSF Aβ测量的Aβ病理更严重，PET成像与全局或局部灰质体积无关，但与较低程度的灰质网络小世界相关，尤其是在DMN中的内侧颞叶和枢纽区域（楔前叶和眶额叶皮层）。这些研究涉及每个参与者构建一个灰质网络（单个参与者连接组），这与在群体层面构建灰质网络的更常见做法形成鲜明对比。其他单参与者灰质网络研究的结果表明，Aβ阳性个体的灰质网络拓扑结构与从SCD进展为MCI或AD痴呆的临床风险相关，能够预测未来的海马萎缩和认知障碍。值得注意的是，在Aβ阴性的年龄匹配个体中未观察到这种关联，这表明灰质网络拓扑结构与海马萎缩之间的关系特定于AD临床前阶段的Aβ病理个体。
与灰质网络的研究结果一致，Aβ阳性的无认知障碍个体的皮质厚度网络没有表现出明显的局部皮层萎缩，但与Aβ阴性的无认知障碍个体相比，全局属性、模块化和枢纽性确实较低。这些结构网络变化先于可检测到的皮质变薄，并表明从结构协方差网络得出的指标与Aβ病理的生物标记物相关。
据报道，Aβ病理学与DTI衍生的结构网络指标之间的关联在研究中不一致。一项研究报告称，局部结构连接性（由几个加权结构连接组指标量化，包括淋巴结强度、加权局部效率和加权聚类系数）随着疾病分期的升高而降低（MCI>AD>无认知障碍），尤其是在双侧额叶和颞区。值得注意的是，这些加权结构连接组指标与皮质Aβ负荷呈负相关，与大脑区域无关。另一项DTI研究表明了无痴呆个体皮质Aβ负荷与死后结构连接组拓扑结构之间的关联。在这项研究中，Aβ负荷与几个全局（全局属性、程度和聚类系数）和局部（PCC中的淋巴结度和楔前叶的聚类系数）连接指标呈负相关，但与高度连接的PCC中的局部属性呈正相关。关于局属性的不一致可能是由于使用不同的图论指标（应用于加权或未加权网络）和DTI数据采集的差异以及两项研究之间的处理有关。
上述DTI研究提供了证据表明，Aβ病理学沿AD连续的进展导致向更规则的网络拓扑结构的转变和局部结构连接的弥漫性丧失。值得注意的是，在一项弥散MRI研究中，与没有认知障碍的老年人相比，患有MCI和AD的个体观察到DMN后内侧枢纽的结构连接减少；然而，在Aβ阴性的个体中观察到白质纤维束的变性，表明神经退行性变化Aβ病理学没有特别关系。DTI衍生的白质完整性测量，例如分数各向异性和平均扩散率，是预测临床前AD纵向认知能力下降的有用标志物。然而，有证据表明，Aβ病理不会影响AD早期的白质完整性。对这些发现的一种可能解释是，整体和局部结构脑连接组指标比白质完整性测量对Aβ相关变化更敏感。进一步研究Aβ病理与DTI衍生的结构脑连接组异常之间的可能联系，可以提供有关Aβ病理对网络级神经变性的影响及其与认知功能障碍的关系的更多信息。值得注意的是，2018年发表的一项研究报告称，与Aβ阳性的无认知障碍个体（27%的Aβ阳性个体）相比，Aβ阳性的AD个体沿钩状束、上纵束和扣带束的白质连接的完整性发生了变化；然而，两组之间未观察到结构连接组组织的显著差异，这种不一致可能是网络阈值问题的结果。此外，应谨慎将DTI衍生的结构脑连接组研究的结果解释为结构连接测量的解剖学准确性以及束成像估计的可靠性，应继续接受方法学调查和改进。
功能性连接组。功能性连接组研究通常涉及fMRI或静息脑活动的电磁记录。这些研究的结果表明，在AD患者中，Aβ积累和异常的脑网络连接在空间上共定位于高度连接的枢纽区域。在早期AD，包括临床前和前驱AD，使用不同的神经影像学模式（如MEG的研究和fMRI），已经表明功能性脑网络连接的异常程度与Aβ病理（CSF和PET）的程度相关，但与tau病理（CSF）的程度无关。这些发现表明，与tau病理相反，Aβ病理在AD的早期阶段驱动功能性连接组的变化。事实上，一项基于fMRI的开创性连接组研究发现，在AD患者中，Aβ倾向于积聚在位于DMN中的皮质枢纽，包括PCC/楔前叶、外侧顶叶皮层、外侧颞叶皮层以及内侧和外侧前额叶皮层。此外，观察到Aβ积累和异常枢纽连接之间的显着共定位，伴随着Aβ沉积水平和度中心性之间的强烈正相关。随后的几项研究发现，有证据表明，Aβ病理与DMN（特别是DMN的后内侧成分）连接性降低之间的关联在临床前AD中也可以识别。前驱AD和早发性AD证据还表明，DMN连接的减少导致了Aβ病理与前驱AD认知障碍之间的关联。
一项纵向研究的结果表明，在CSFAβ水平正常的个体中和Aβ-PET随后转化为异常的CSFAβ，Aβ最初积累在DMN和额顶叶网络的一部分；在这些早期阶段，感觉运动和视觉网络显示Aβ积累最少。值得注意的是，当CSFAβ水平变得异常，个体在DMN内部以及DMN与额顶叶网络之间连接性低下，但没有脑萎缩或葡萄糖代谢减退。这一发现表明，临床前AD中Aβ相关的网络连接性低下先于神经退行性变的其他生物标记物，例如脑萎缩和葡萄糖代谢减退。在另一项fMRI研究中，在AD连续体的不同阶段检查DMN连接：无认知障碍、主观认知下降（SCD）、早期MCI、晚期MCI和AD结果支持这样一个假设，即与AD相关的网络异常始于DMN的后部成分，然后才能通过PET成像识别淀粉样斑块并通过网络枢纽扩散到其他大脑区域。
早期淀粉样蛋白β（Aβ）积累的大脑区域（红色）和包含六个关键静息态功能性大脑网络的区域（蓝色）叠加在大脑表面的3D渲染上。在阿尔茨海默病的临床前阶段，Aβ主要积累在默认模式网络区域，在较小程度上积累在额顶叶网络、腹侧和背侧注意力网络以及额颞叶网络。感觉运动网络和视觉网络在临床前阶段显示Aβ积累最少。
几项研究的结果表明，Aβ相关的功能网络连接异常不仅限于DMN，还涉及AD早期和疾病后期的其他大脑网络。在一项MEG研究中，与健康对照相比，位于左侧海马体、DMN后部和枕叶区域的几个枢纽区域的连通性发生了变化。在AD个体中，这些枢纽连接性的异常程度与认知障碍的严重程度和Aβ病理相关（CSFAβ42)。几项fMRI研究已经确定了多个静息态网络中与Aβ相关的连接变化。例如，一项fMRI研究报告了Aβ病理的区域严重程度与无认知障碍个体的DMN、额顶网络和颞叶皮层之间功能连接的纵向变化之间的负相关。密集采样（3年内5次观察）的fMRI研究报道了Aβ病理学对临床前AD个体DMN和显着网络连接的纵向变化以及认知能力和海马体积的纵向变化的类似影响。然而，网络连接的变化与认知性能和海马体积的变化无关，这表明DMN和突显网络中的功能性网络连接可用于跟踪认知和结构测量未捕获的AD进展方面。
人类内侧颞叶由海马体、海马旁皮层、内嗅皮层和鼻周皮层组成，在支持情景记忆方面起着重要作用，而情景记忆通常在AD患者中受到干扰。因此，据推测，AD病理学（Aβ和/或tau）导致内侧颞叶与DMN前后成分之间的功能连接减少，从而导致早期AD认知功能障碍。与这一概念一致，一项纵向多模态MRI（fMRI和DTI）研究报告了Aβ阳性的无认知障碍个体和MCI个体中内侧颞叶和DMN之间功能连接的Aβ相关变化。特别是，与Aβ阴性的无认知障碍个体相比，Aβ阳性的无认知障碍个体内侧颞叶前部与前部DMN之间的功能连接性降低，而Aβ阳性的MCI个体海马体和后内侧DMN之间的连接性降低。值得注意的是，在Aβ阳性的无认知障碍个体中，内侧颞叶和前DMN之间的功能低连接程度与tau病理学（通过CSF磷酸化tau（p-tau）测量）和基线记忆障碍相关；功能性连接不足与记忆障碍之间的关系存在于基线以及8年的随访期间。Aβ阳性的MCI个体内侧颞叶和后DMN之间的功能低连接程度与内嗅萎缩和海马旁扣带回白质完整性降低相关。这些发现不仅支持临床前AD中的功能网络异常和/或认知功能障碍是由Aβ病理驱动并先于结构变化的理论，而且还表明前驱AD的后续结构变化与tau病理增加有关，Aβ病理促进了疾病进展。
总之，本节讨论的研究提供了证据，表明Aβ病理学优先与AD早期DMN和内侧颞叶的网络连接减少相关，并且随着疾病的进展，这种关联延伸到其他脑网络。
结构连接组。关于AD中tau病理进展的一种假设是tau蛋白从内侧颞叶扩散到其他网络枢纽，特别是后内侧DMN。正在进行的研究正试图确定tau病理进展的细胞机制，其中可能包括细胞间“朊病毒样”扩散；然而，这种细节水平无法使用当前的神经影像学技术来解决。对临床前AD患者进行的一项具有里程碑意义的多模态（Aβ-PET、tau-PET以及结构和弥散MRI）纵向成像研究结果表明，tau确实通过海马扣带束从内侧颞叶的海马扩散到后内侧DMN，尤其是PCC。该研究报告了海马扣带束扩散性与PCC中tau积累之间的关联，并且在淀粉样蛋白积累水平较高的情况下这种关联更强，提供了Aβ病理学促进tau扩散的证据。此外，海马扣带束扩散性预测了Aβ阳性且PCC中tau积累水平高的个体的进行性记忆功能障碍，提供了Aβ和tau病理促进记忆功能障碍的证据。
在另一项多模态研究中，遗忘型MCI或轻度AD患者的tau积累水平与结构连接之间的关系因Aβ状态而异。例如，在Aβ阴性且无认知障碍的个体中，内侧颞叶和整个大脑的tau沉积水平与结构连接呈正相关。相反，在Aβ阳性且患有遗忘性MCI或轻度AD的个体中，tau沉积与同一内侧颞叶区域和整个大脑以及一些DMN枢纽的结构连接呈负相关，包括前扣带回皮层和楔前叶。这些结果表明，随着AD的进展，tau和结构连接之间的关系以Aβ依赖性方式发生变化。
通过基于常规结构MRI的测量估计的tau病理学对结构连接组组织影响的数据，例如灰质体积和皮质厚度值，尚不可用。然而，相当多的研究发现了tau负荷升高与皮质萎缩之间的前瞻性和回顾性关系以及灰质病变在AD连续体的不同阶段。由于结构协方差网络指标在捕捉Aβ病理学对AD进展的影响方面显示出优于传统结构测量的敏感性，因此需要未来的研究来探讨tau是否在塑造AD中发生的结构协方差网络组织的变化中具有额外或独特的作用。
功能性连接组。据推测，tau病理学对人类功能连接组具有特异性影响，具体取决于和/或独立于Aβ病理学。早期研究调查了功能性网络连接与tau病理学（p-tau的CSF水平）之间的关系。例如，在MEG中和fMRI研究，CSFp-tau水平较高，CSFAβ水平较低。在临床前AD（无认知障碍和/或有MCI）与涉及DMN和内侧颞区的前轴和后（PCC）枢纽的功能连接减少独立相关。
随着体内tau-PET追踪剂的发展，最近的研究集中在检查tau病理学与功能性脑连接组组织之间的空间关联。迄今为止，这些研究中的大多数使用了来自Aβ阳性个体或Aβ混合状态（Aβ阳性和阴性）个体群体的数据。一项静息态fMRI研究提供的证据表明，在Aβ阳性且无认知障碍的个体中，下颞叶皮层中较高的tau积累与DMN和显著性网络中的较低功能连接有关，而Aβ优先沉积在那里。这一结果表明，在AD早期Aβ阳性的个体中，tau与功能连接之间的关联可能受到Aβ病理学的调节。此外，最近一项基于任务的fMRI研究的结果在没有认知障碍且混合Aβ状态的个体中表明内侧颞叶记忆系统中tau负荷的异常积累与DMN的内侧颞叶和后内侧枢的神经激活增加有关。值得注意的是，尽管tau和Aβ的初始沉积物积累在大脑的不同位置，但它们似乎与AD临床前阶段的认知表现呈负相关。事实上，一项针对老年人和没有认知障碍的年轻人的fMRI研究结果表明，在健康老龄化中，tau病理学在海马体与内侧颞叶其他组成部分的断开连接方面起着关键作用，从而导致记忆能力变差。
当前驱AD进展为AD痴呆时，Aβ病理学弥漫性分布在大脑皮层。因此，如果Aβ病理学促进了Aβ阳性AD痴呆中tau病理学和功能连接之间的关联，那么tau病理学将有望在疾病的这个阶段影响多个大脑网络和整体网络特性。事实上，最近的静息态研究报道，在Aβ阳性AD痴呆中，tau负荷和功能连接之间的关联似乎不是DMN特有的，但也影响其他静息态网络。特别是，静息态fMRI研究的结果表明，在Aβ阳性AD痴呆中，tau积累的协方差与多个静息态网络内部和/或之间的功能连接呈正相关，包括DMN、额顶网络、边缘网络、背侧/腹侧注意力网络以及视觉和感觉运动网络。这项研究还发现，功能性网络连接以及基线时tau积累的水平可以准确预测未来的tau积累，进一步支持tau通过AD中的功能性连接传播的假设。此外，对AD痴呆个体的fMRI研究结果表明，来自多个静息态网络的枢纽区域比非枢纽区显示出更多的tau积累，tau在枢纽的这种积累与局部连接的减少有关，由加权度和局部属性量化，支持tau病理影响AD痴呆网络枢纽的假设。
a：来自两个独立样本（来自阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据集的53名参与者和来自BioFINDER的41名参与者）的淀粉样蛋白β（Aβ）阳性个体在全脑水平和七个静息态网络水平的组平均功能连接与tau-PET协方差之间的关联数据集。功能连接分析使用了静息态连接组模板，该模板源自人类连接组项目的500名参与者的功能MRI数据。功能连接与tau积累模式显著相关，无论是在全脑水平还是在每个静息态网络的水平。DAN，背侧注意力网络；DMN，默认模式网络；FPN，额顶叶控制网络；Limbic，边缘系统；SMN，感觉运动网络；VAN，腹侧注意力网络；VIS，可视网络。
一种假设是Aβ和tau病理影响不同的静息态网络。该假说还指出，在AD的晚期，与认知能力下降和其他AD生物标记物的变化相关的是tau病理学，而不是Aβ病理学。与这一观点一致，几项研究已经报道Aβ积累模式主要与DMN重叠，而tau积累模式与其他静息态网络重叠，例如边缘网络、前颞叶网络和视觉网络。在这些研究中，tau蛋白的积累程度还与几个下游生物标记物相关，包括葡萄糖代谢减退、白质完整性和灰质体积，以及多种认知功能。因此，在同一研究中整合Aβ和tau成像数据可能有助于我们确定神经退行性和认知障碍的具体因素。
应该注意的是，上述研究中tau病理与功能连接之间的关联可能受到Aβ病理存在的影响。事实上，最近的几项研究报道了Aβ和tau对功能连接的交互影响。例如，一项多模式神经影像学研究测量了没有认知障碍的老年人的fMRI、Aβ-PET和tau-PET。与Aβ阴性的参与者相比，Aβ阳性且新皮层tau水平较低的参与者具有更高水平的DMN和突显网络连接，并且这些网络中的连接性随着这些个体的tau水平随着时间的推移而降低。然而，另一项fMRI-PET研究发现，在没有认知障碍的老年人中，下颞叶皮层的tau积累与海马活动增加有关，但与Aβ积累无关。因此，为了分离Aβ病理学对tau和功能连接之间关联的影响，需要在Aβ阴性的个体中进行研究。
为了支持这一观点，一项fMRI-PET研究报告称，任何一对大脑区域之间较高的功能连接与更强的tau协方差相关，尤其是在下颞叶皮层和内侧颞叶中。重要的是，tau和功能连接之间的这种关联存在于没有可检测到的Aβ病理学的情况下：在无认知障碍但Aβ呈阳性或阴性的个体以及诊断为MCI或AD的个体中都观察到了这种关联。事实上，在另一项fMRI-PET研究中，基于内嗅皮层的种子点连接分析证实，内嗅种子与其他大脑区域之间更强的连接与更高水平的tau积累相关。此外，尽管Aβ积累增强了tau和功能连接之间的这种关系，但它也存在于Aβ阴性的个体中。
功能性连接组。AD的不同亚型，例如迟发性AD、常染色体显性遗传AD和早发性AD，与独特的遗传变异有关，这就提出了这些亚型是否以不同的方式改变连接组的问题。APOEε4在迟发性AD中对神经病理学和认知功能障碍具有主导作用。因此，这种AD亚型的连接组研究侧重于比较APOEε4携带者和APOEε4非携带者。来自几项fMRI研究的证据表明，APOEε4在AD不同阶段的网络连接变化中具有重要作用，尤其是在DMN中。一项早期的fMRI研究报告称，在没有异常Aβ积累的情况下，APOEε4携带者在DMN中的功能连接水平低于APOEε4非携带者。随后的fMRI研究结果支持这一发现并在AD的临床前阶段确定了多个静息态网络中功能网络连接和网络拓扑的APOEε4相关变化，包括时间、视觉、额顶叶和感觉运动网络。值得注意的是，在一项纵向fMRI研究中，APOEε4对SCD个体DMN连接的影响随着疾病的进展而持续存在，无论Aβ积累水平如何。
家族史与功能性网络连接之间的关系也在APOEε4非携带者迟发性AD中进行了研究。即使没有APOEε4，没有认知障碍但有迟发性AD家族史的个体比没有该疾病家族史的个体低静息态DMN连接性。在有迟发性AD家族史的个体中，SCD与较高的静息态DMN连接相关；在这些记忆力下降的个体中，较高的连接性与基线时更好的记忆力、注意力和整体认知相关，但随着时间的推移，记忆力下降的程度更大。一种假设是，由于功能性网络连接测量似乎与认知和临床表型密切相关，因此它们可能有助于预测迟发性AD和已知疾病家族史的个体的疾病进展。事实上，在一项机器学习研究中，DMN中的功能性网络连接、突显网络和边缘网络以及灰质体积准确预测了迟发性AD和疾病家族史个体的症状发作年龄。
结构性连接组。结构性脑连接组的APOEε4相关改变与在功能性脑连接组中观察到的改变相似，即它们涉及DMN和内侧颞叶。特别是，DTI研究报告称，具有临床前迟发性AD的APOEε4携带者具有与年龄相关的局部连接性丧失，其特征是聚类系数、局部属性和度中心度与无认知障碍的非携带者对照相比降低。这种减少影响DMN的后枢纽和额叶枢纽，包括楔前叶、内侧眶额叶皮层以及前扣带皮层和后扣带皮层。在这些DTI研究中，DMN连接异常的程度与情景记忆障碍的程度以及注意力和执行功能障碍相关。此外，例如，内侧颞叶区域结构连接的大量APOEε4相关破坏会降低右侧海马体的属性和海马旁回，该结果已在无认知障碍的个体和MCI个体中报道。值得注意的是，一项静息态DTI-fMRI研究发现，在中年时期，在APOEε4携带者中已经可以检测到APOEε4相关的网络变化。这一观察结果表明，连接组组织在症状出现前4年就受到APOEε的影响，可能是早期检测AD的有前途的生物标记物。
除了APOE基因型之外，两项全基因组关联研究报告了结构连接组组织变化与多个AD相关遗传变异之间的特定关联。其中一项研究是一项针对健康成年双胞胎的新型横断面全基因组关联研究，确定了基于DTI的结构连接与SPON1变异之间的全连接组全基因组关联（REF）。值得注意的是，SPON1编码Spondin1（也称为F-spondin），它在海马体中表达并促进海马胚胎神经元的生长，SPON1还与APOE相互作用以调节Aβ积累。重要的是，具有SPON1变体的个体比没有该变体的个体痴呆严重程度较低，独立于APOE基因型，表明SPON1变体在临床前迟发性AD中的保护作用。综上所述，这些发现间接表明SPON1在迟发性AD中发生的结构连接变化中发挥作用，表明这种类型的AD中的结构性脑网络变化与多个基因，而不是单独的APOE基因型。
与迟发性AD和散发性早发性AD相比，常染色体显性遗传性AD是由以下三个基因之一的单基因确定性突变引起的：APP、PSEN1和PSEN2。此外，常染色体显性遗传型AD个体通常表现出一致的生物标记物变化时间模式：首先，Aβ（CSFAβ42和Aβ-PET）增加；其次，tau（CSFp-tau和tau-PET）增加；第三，代谢减退；第四，皮质萎缩；最后，临床下降。常染色体显性遗传型AD的发病年龄在家族中也是一致的。因此，研究常染色体显性遗传型AD个体的大脑连接组变化，其中生物标记物变化和症状发作是可预测的，可以比其他AD亚型个体更精确地评估已知基因突变和疾病进展的影响。
结构连接组。相当多的研究报告了在常染色体显性遗传性AD临床前阶段的个体中灰质萎缩的证据和改变的白质扩散特性；然而，关于这种疾病亚型中结构性脑连接组的已发表的工作仍然很少。在一项全面的纵向研究中，为269个常染色体显性遗传AD突变携带者和170个非携带者构建了结构灰质网络，进行了横截面和纵向分析。在横截面分析中，携带者和非携带者之间的最早差异是估计症状发作前12年的携带者较低的标准化路径长度——尤其是在楔前叶。在纵向分析中，两组参与者之间最早的差异是症状出现前6年突变携带者归一化聚类系数、连接密度和程度降低。在横截面分析中，较多的Aβ积累、较高水平的神经变性生物标记物（葡萄糖代谢减退和楔前皮质变薄）和较强的认知能力下降与基线时较低的小世界系数相关。在纵向分析中，Aβ积累、神经退行性生物标记物水平和认知能力下降的更快变化与小世界系数随时间同时降低有关。该研究还发现，PSEN1突变携带者的全局网络连接性低于APP或PSEN2突变携带者，这表明不同常染色体显性遗传AD基因的突变不会导致相同的连接性变化。
功能性连接组。迄今为止，常染色体显性遗传AD的功能性连接组变化仅用fMRI进行评估。在一项fMRI研究中，Chhatwal等人评估了来自同一家族的无症状常染色体显性遗传AD突变携带者（APP、PSEN1和PSEN2）和非携带者的DMN功能连接，发现突变携带者的连接性较低，尤其是在PCC/楔前叶和右顶叶皮层中。值得注意的是，随着疾病的进展，突变携带者中DMN连接的中断发生变化。在最近的一项fMRI研究中，常染色体显性遗传AD和迟发性AD都与多个静息态网络的功能连接减少有关，包括DMN、背侧注意力网络和带状盖网络（也称为突显网络）。与Chhatwal等人的发现一致，常染色体显性遗传AD突变携带者在这些多个静息态网络中表现出比非携带者更低的功能连接性，略早于他们预测的症状发作年龄。2018年发表的这一系列fMRI连接研究中的最新一项还报告了常染色体显性遗传AD突变对疾病临床前阶段DMN和背侧注意力网络退化的特定影响。这三项fMRI研究的结果表明，APP、PSEN1和PSEN2突变会影响网络水平神经变性的速度。
同时，还使用fMRI技术研究了AD各种亚型的功能性连接组组织、tau积累和认知能力下降之间的关系。特别是，一项研究报告了迟发性AD患者和常染色体显性遗传AD携带者中额叶枢纽区较高的功能连接与记忆和整体认知较慢受损之间的关联，这种较高的连接性也与tau对临床前Aβ阳性迟发性AD个体认知能力下降的较小影响有关。
与迟发性和常染色体显性遗传性AD相比，在散发性早发性AD中进行的脑连接组研究较少，约占所有AD的4-6%。在一项fMRI研究中，与没有认知障碍的个体相比，早发性AD个体的整体和局部网络连接发生了变化，其特征是感觉运动区域的聚类系数较低，颞叶的路径长度较长。
一些DTI研究报告称，早发性AD与在后脑区域结构连接受损和富人俱乐部属性有关。如上一节所述，典型的迟发性AD的特征是涉及DMN和海马体的功能和结构网络连接中断，这可能在记忆处理中发挥重要作用。因此，与早发性AD相关的后脑区域的连接变化可能解释了为什么早发性AD患者通常在不同的认知领域表现出认知功能障碍，包括视觉空间、注意力和执行领域，而在迟发性AD中观察到的情景记忆丧失。
来自人类研究和转基因小鼠模型的融合证据表明，与神经退行性疾病相关的错误折叠蛋白（例如AD中的Aβ和tau以及帕金森病中的α-突触核蛋白）表现出刻板的时空积累模式。一种假设是，这些模式反映了朊病毒样跨神经元沿结构连接的传播。这一假设得到了转基因小鼠模型中许多研究结果的支持。这些研究报告说，错误折叠的tau可以通过朊病毒样过程后的神经元通路传播，这似乎是由Aβ病理学促成的，tau扩散假说也得到了将tau-PET与功能和/或弥散MRI相结合的人类研究的支持。
另一个主要假设是这些模式反映了特定大脑区域的选择性神经元异常（或脆弱性。这一假设源于以下观察：一些神经元在AD过程中比其他神经元更早地变得结构和功能异常，用PET检测到的Aβ和tau积累的初始模式似乎支持这一假设，因为Aβ最初沉积在DMN的内侧枢纽（内侧前额叶皮层和PCC/楔前叶）中，而tau最初沉积在内嗅皮层，提供了特定枢纽区域选择性地易受AD中Aβ和tau病理的影响的证据。此外，显示早期Aβ积累的枢纽也是高代谢需求的区域。因此，AD中网络枢纽的选择性异常可以用代谢来解释。具体来说，研究表明，高度连接的枢纽区域通过氧化葡萄糖代谢需要高代谢能量。此外，小鼠连接组研究发现枢纽连接是由调节ATP氧化合成和代谢的基因途径驱动的。因此，这些高成本的枢纽在代谢应激下很容易出现异常的连接。事实上，越来越多的证据表明，DMN中较高的Aβ积累与DMN和其他功能相关的大脑区域较强的区域代谢减退有关。在其他研究中，代谢减退的空间位置与AD不同亚型（迟发性AD、早发性AD和常染色体显性遗传AD）。然而，尚未在AD中研究tau相关代谢减退与连接组变化之间的关系。未来，将连接组（通过MRI或MEG测量）与多模态（tau、Aβ和FDG）PET相结合的研究可能有助于识别连接组、tau、Aβ和葡萄糖代谢减退之间的交互关联。
计算模型提供了一种检验理论假设的补充方法——然后可以将模型结果与经验数据进行比较。特别是，计算模型可用于模拟和复制PET成像数据识别的Aβ和tau病理模式，检验上述选择性脆弱性假说和病原传播假说。除了复制实证发现之外，计算模型还可用于跟踪和预测Aβ和tau进展的轨迹，揭示连接组变化与AD病理之间的动态关系。事实上，使用神经质量模型模拟网络变化的研究结果支持了枢纽对错误折叠蛋白质的选择性异常，这些模型通常建立在根据DTI数据估计的解剖网络之上，并生成EEG和MEG样数据。特别是，AD的一个计算模型发现，异常的枢纽连接是由过度的神经元活动引起的，这导致了网络的退化。在最近的一项计算研究中，神经元活动的病理性增加对功能网络枢纽的破坏可能被神经元兴奋性水平的靶向调整所反对。一项Aβ-PET和FDG-PET研究报告称，Aβ积累通过人类DMN中的枢纽传播，导致空间距离遥远但功能相连的大脑区域代谢减退，有助于证明远处Aβ积累可诱导局部代谢异常。这一观察结果在形成Aβ病理但不形成神经原纤维缠结（tau病理）的转基因大鼠中重现，表明Aβ诱导的枢纽异常连接与tau病理无关。综上所述，这些发现强调了网络枢纽在保持信息传输的分离和整合之间最佳平衡方面的重要性，还表明枢纽可以促进AD病理学的早期传播。
在一些研究中，流行病传播模型（ESM）成功复制了经验数据中确定的Aβ积累和tau传播模式。特别是，一项模拟研究使用ESM来检验tau扩散假说。以内嗅皮层为中心，将ESM应用于无认知障碍的年轻人基于DTI的结构连接组，并解释了沿AD连续体的个体tau-PET信号空间模式方差<70%的差异。ESM也拟合在功能连接组和欧几里得距离矩阵上，但拟合在结构连接组上的ESM优于两者，这表明tau蛋白主要通过结构连接组途径传播，而不是通过功能连接传播或者只是在相邻的大脑区域之间。这项研究的结果也支持这样一个假设，即尽管tau积累的发生独立于Aβ病理学，但更大的Aβ负荷促进了tau的扩散。最近的一项tau-PET研究确定了tau传播模式的四种亚型，每种亚型在空间上都与不同的大脑子网络重叠，即边缘网络、内侧颞叶网络、视觉网络或外侧颞网络。值得注意的是，在本研究中，具有不同预选震中的ESM用于模拟四种tau传播亚型，表明tau通过不同亚型的不同子网络传播。
a：tau病理学的假设模式，根据Braak分期，tau最初沉积在I期的内嗅皮层，在II期扩散到海马体和海马旁，在III期扩散到下颞叶和中颞叶以及扣带回皮层（例如，后扣带皮层），最后在IV期延伸到额叶、视觉和顶叶（例如，楔前叶）区域。b：来自tau-PET数据的AD不同阶段的tau病理模式。c：由流行病传播模型（ESM）预测的tau病理模式，该模型建立在源自弥散张量成像数据的结构连接组上。d：由建立在来自静息态功能性MRI数据的功能连接组上的ESM预测的tau病理模式。与功能连接组（d部分）模拟的ESM预测的tau传播模式相比，由结构连接组（c部分）模拟的tau传播模式与假设（a部分）和经验（b部分）tau传播模式更相似。注意：经验和预测的tau传播模式中的暖色代表更高水平的tau积累。
网络扩散模型（NDNs）也被用于研究AD的病理模式。这些模型表明AD病理学扩散并预测皮质萎缩和葡萄糖代谢减退模式的未来模式。具体来说，一项研究报告说，AD中网络枢纽的异常连接可以通过基于健康大脑中几个AD基因（APP、MAPT、PRNP）的区域表达的线性模型来预测。此外，在线性预测模型中结合NDN和区域基因表达模式并选择内嗅皮层作为种子提高了模型预测区域萎缩和代谢减退模式的能力。这些结果支持大脑连接模式在AD病理学传播中的作用以及网络模型在预测疾病进展方面的重要性，超越了它们作为描述性大脑结构和功能的实用性。值得注意的是，NDN和ESM都已用于预测疾病进展，但尚未使用相同的连接组数据直接比较这两个模型的性能，这可能是一个有趣的未来方向。
尽管在AD大脑网络分析方面取得了重大进展，但有两个主要问题仍未得到解答。首先，在临床前AD中，Aβ最初积累在DMN中线的额叶和后叶枢纽，而tau首先在内侧颞叶枢纽积累——Aβ和tau病理影响不同大脑网络的原因在这个疾病阶段尚不清楚。其次，Aβ和tau如何相互作用以及它们如何相互作用和/或独立影响AD中连接组的组织尚不清楚。因此，我们需要更好地了解这些AD病理与相关脑网络变化之间的联系，以及在不同AD亚型中观察到的AD生物标记物变化的根本原因和时间顺序。
一种被称为分子假说的假说指出，AD的遗传风险因素调节Aβ和tau病理以及AD中的下游连接组变化。因此，检查受Aβ和tau病理学影响最大的大脑区域的基因表达谱可以为上述两个问题提供部分答案。健康大脑中20736个蛋白质编码基因的区域基因表达谱来自来自Allen人脑图谱（AHBA）的基于全脑微阵列的转录组数据并用于Aβ和tau积累模式的两项研究。在第一项具有横截面设计的研究中，AD个体的Aβ-PET信号与AHBA的APP区域表达水平相关。AD个体以皮质萎缩为特征的神经退行性变与AHBA中MAPT的区域表达水平相关。在一项后续研究中，以PET为特征的Aβ积累的纵向模式与CLU的区域表达水平和“轴突相关”遗传谱相关，而tau传播模式与MAPT的区域表达水平和“树突相关”遗传谱有关。值得注意的是，Aβ和tau繁殖模式也与“脂质代谢”的常见遗传谱有关，其中APOE基因起着至关重要的作用。
这些空间基因—蛋白质关联可能解释了Aβ和tau沉积物的定位与其假定的神经退行性变下游模式之间的不一致。为了支持这一观点，一项针对转基因小鼠的研究报告称，LRP1是tau积累和传播的主要调节因子。值得注意的是，LRP1的蛋白产物参与胆固醇（一种脂质）代谢的调节，这是导致Aβ积累的生物途径之一。LRP1调节转基因小鼠tau病理学的观察提出了一个问题，即区域LRP1表达是否与tau在人类连接组中的积累和传播模式有关。未来，将空间基因表达谱与大脑结构和功能连接组的组织信息以及AD不同阶段的Aβ和tau传播模式相结合的多模态神经影像学（PET、fMRI和DTI）研究可能会进一步加深我们对Aβ和tau病理学独特但相关的模式的理解。
在大脑中，有证据表明CLU的区域表达水平和APP调节β淀粉样蛋白（Aβ）积累，而MAPT的区域表达水平和LRP1调节tau的积累和扩散。此外，区域APOE表达在调节Aβ和tau积累模式中起着核心作用。人类连接组由五个子网络组成：内侧颞叶网络、显著性网络、视觉网络、默认模式网络和感觉运动网络。这些网络通过枢纽互连：前扣带皮层（ACC）、内嗅皮层（EN）、海马体（HIPP）、枕中回（MOG）、内侧眶额叶皮层（MOF）、后扣带皮层（PCC）、楔前叶（PCUN）和辅助运动区（SMA）。阿尔茨海默病（AD）中人类连接组的特征是Aβ和tau病理以及APOE表达之间相互作用的结果，但尚不清楚。基因表达图谱是使用AllenHumanBrainAtlas中公开可用的基于微阵列的区域基因表达数据创建的，如REF中所述。较暖的颜色代表较高的基因表达水平；不同基因表达图谱中的相同颜色可能表示不同的基因表达值，因为不同基因的表达值未标准化。Aβ和tau积累模式的图是根据REF的PET数据手动创建的。Aβ和tau的脑图中较暖的颜色代表Aβ和tau积累的早期和较高水平。
一些局限性可能会影响对本综述中讨论的结果的解释。首先，神经元和血管因素随年龄的变化不同，这两个因素都有助于fMRI测量的血氧水平依赖信号。此外，脑血管血流动力学功能障碍与衰老过程中的白质高信号有关。因此，神经—血管相互作用中与年龄相关的变化会影响fMRI和弥散MRI结果的解释。现在已经开发了一套旨在分离与年龄相关的神经元和血管对MRI测量的影响的方法，并推荐用于未来的研究。第二个限制是本综述中讨论的大多数数据集都非常偏重于具有欧洲血统的个体。未来的研究应包括更广泛、更多样化的全球人口样本，包括非洲、亚洲、西班牙裔和混合亚群。
在这里，我们回顾了最近的数据，这些数据将人类连接组组织与不同类型和阶段的AD中的分子和神经病理标志物联系起来。现有数据表明，选择性枢纽脆弱性是临床前AD中Aβ在DMN内侧枢纽中优先积累和tau在内侧颞叶枢纽中优先积累的原因。数据还表明，致病性传播假说是前驱AD中tau从内侧颞叶跨细胞扩散到DMN后枢纽的最可能解释。分子假说似乎是APOEε4衍生的脑连接组以及Aβ和tau病理变化的最可能解释。值得注意的是，这些假设需要使用多组学研究框架进行更直接的研究，该框架将经验多模态神经成像和基因表达数据与计算脑网络模型相结合。
Aβ和tau病理学、遗传变异、神经退行性变标志物（包括在网络水平）以及AD连续体中的认知障碍之间的高阶关系在很大程度上仍然未知。对AD特定亚型的研究有助于解决病理学、遗传结构和临床表型异质性带来的挑战。纵向研究，机器学习和多变量数据分析（例如，典型相关性分析）可以阐明不同类别的AD生物标记物之间的关联，并识别临床和生物亚型，从而有助于开发有效的治疗方法。此外，使用多站点神经影像学和遗传数据通常会提高统计能力和结果的普遍性；然而，由于使用来自不同制造商和不同采集方案的扫描仪，多站点数据也包含相当大的非生物可变性。因此，使用统计协调技术需要消除位点效应，同时保持生物变异性，能够解决AD复杂性的新兴研究设计和方法，例如多层网络框架涵盖认知功能、连接组、基因网络和病理生理学，是实现AD和相关疾病精准医疗的迫切需要。
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编译：富柄淇
校正：展琳琳
