镇静、镇痛、谵妄
1. 什么是谵妄？
谵妄由《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-4）定义为：
A. 注意力障碍（如：无法集中、维持和转移注意力）和意识障碍（对环境的定向减少）。
B. 症状在短时间内（通常几小时到几天）出现，表现为从基线注意力和意识的急性变化，并且在一天内的严重程度波动。
C. 伴随认知功能障碍（如记忆缺损、定向障碍、语言障碍、视觉空间能力或感知障碍）。
D. 以上症状无法通过既存、已确立或演变中的神经认知障碍解释，且不发生在严重意识水平下降（如昏迷）背景下。
E. 有证据表明这些症状是其他医学状况、物质中毒或戒断（如药物滥用或药物反应）、毒素暴露或多种病因引起的直接生理后果。
2. 谵妄的患病率
谵妄的真实患病率和规模难以准确描述，因为历史上使用了多种术语描述这一情况。尽管在社区中谵妄的总体患病率只有1%到2%，但在85岁以上人群中患病率升高至14%。在普通住院人群中，谵妄发生率为14%到24%，在老年患者及护理院或后期护理环境中的患者中，发生率可高达60%。在所有重症患者（如内科、外科、创伤、烧伤ICU患者）中，谵妄的报告患病率为20%到80%。有机械通气的患者中，谵妄发生率更高，成年人群体中谵妄发生率为30%到40%。
尽管如此，谵妄常常被临床医生忽视或误认为是痴呆或抑郁，或者被认为是危重病的预期、无关紧要的并发症。许多国家和国际调查显示了谵妄的重视程度、诊断准确性以及管理和治疗技术之间的脱节。
考虑到谵妄是ICU患者最具问题和生命威胁的神经心理并发症之一，实施验证的筛查协议来诊断和管理该疾病非常重要。
3. 与谵妄相关的发病率
谵妄本身是机械通气时间延长、ICU住院时间延长、成本增加、长期认知损害和死亡率增加的重要预测因素。谵妄也是ICU期间及出院后再住院的显著风险因素。在Klein Klouwenberg等人的研究中，谵妄在时间变化的混杂因素调整后并未与死亡率相关。然而，一些作者认为，延长ICU住院时间可能会导致死亡风险的间接增加。
长期谵妄患者在评估后1年认知功能下降，强调了在疾病早期检测和管理谵妄的重要性。ICU后的长期认知损害包括记忆、注意力和执行功能问题，导致无法重返工作、日常生活活动受限、住院风险增加和生活质量下降。尽管危重病后的创伤后应激障碍（PTSD）常见，但谵妄并不是其主要风险因素。
4. 谵妄的临床特征
谵妄表现为对环境的清晰度降低和注意力集中、维持或转移能力下降。这可能伴有记忆受损、定向障碍或语言障碍。言语或语言障碍可能表现为构音障碍、命名障碍、书写障碍甚至失语症。在某些情况下，言语是杂乱无章且无关紧要的，在其他情况下则是压迫性和不连贯的，主题之间的切换不可预测。感知障碍可能包括误解、错觉或幻觉。谵妄常与睡眠-觉醒周期紊乱相关。患者还可能表现出焦虑、恐惧、抑郁、易怒、愤怒、欣快和冷漠。
在新的DSM-5标准中，谵妄的核心特征是注意力和意识的障碍，这种障碍在短时间内发展，并在一天内波动。转向注意力是由于认识到意识难以客观评估。
根据欧洲谵妄协会和美国谵妄学会对DSM-5标准的包容性解释，非昏迷但有觉醒障碍的患者（如嗜睡、迟钝、昏迷或躁动）应被视为有效的注意力缺失。将这些患者纳入谵妄的范围将通过更广泛的谵妄预防和识别增加患者安全性。
5. 谵妄的亚型
谵妄可根据精神运动行为分为以下几类：
A. 低活动性谵妄：非常常见且在长期更具破坏性，表现为反应迟钝、冷漠、身体和精神活动减少及注意力不集中。
B. 高活动性谵妄：表现为躁动不安和情绪波动。可能包括抓取或抠弄床单或在不安全或不及时的情况下试图起床。这使患者和护理人员面临严重受伤的风险。幸运的是，这种形式的谵妄在危重患者中发生率较低。
C. 混合型谵妄：同时具有上述两种特征的患者。
D. 亚综合征谵妄：具有一些谵妄特征但不符合所有标准的患者被认为是亚综合征谵妄。
6. 谵妄的病理生理学
谵妄的病理生理学尚不完全清楚，尽管存在多种假设。
- **神经递质假说**：谵妄相关的最常描述的神经递质变化包括乙酰胆碱（Ach）减少；多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）和/或谷氨酸（GLU）释放过多；以及血清素（5HT）、组胺（H1和H2）和/或γ-氨基丁酸（GABA）活动的变化（取决于环境和病因）。
- **神经炎症假说**：急性外周炎症刺激（由感染、手术或创伤病因引起）可能导致脑实质细胞的激活和中枢神经系统（CNS）中促炎细胞因子和炎症介质的表达，导致神经元和突触功能障碍、缺血和神经元凋亡，从而引起急性脑功能障碍和谵妄。
- **神经衰老假说**：多项研究发现，年龄是谵妄的独立风险因素。衰老与压力调节神经递质的年龄相关性变化、大脑血流下降、血管密度减少、神经元丧失和细胞内信号传导系统有关，可能使其更容易受到急性炎症状态的影响。此外，当受到外周炎症状态刺激时，衰老的大脑可能会产生更强烈的CNS炎症反应。
- **氧化应激假说**：许多刺激物可以增加CNS中的氧消耗和/或减少氧输送，导致CNS能量消耗增加和脑氧化代谢减少，导致CNS功能障碍。谵妄可能是由氧化代谢全局性失败引起的大脑不足的结果。氧化应激是神经递质失衡发生的机制之一。
- **神经内分泌假说**：谵妄代表对急性压力的反应，由异常高的糖皮质激素水平介导，导致脑神经元的普遍脆弱性，从而削弱神经元在各种代谢损伤后的生存能力。长期来看，高水平的生理压力也与体内炎症水平增加有关，将神经炎症和神经内分泌理论联系起来。
- **昼夜节律失调假说**：该假说认为，昼夜节律24小时周期和正常睡眠阶段的中断可能导致谵妄的发展。褪黑激素水平的变化可能引起谵妄，因为它在调节昼夜节律和睡眠-觉醒周期中起核心作用。睡眠剥夺与炎症物质水平增加有关，将这一假说与神经炎症理论联系起来。
- **网络失连假说**：大脑是一个高度组织和互连的结构，能够进行复杂的感觉信息整合和运动反应。根据这一假说，谵妄可能代表感觉信息和运动反应整合和适当处理的可变性失败。谵妄的临床形式，低活动性与高活动性，可能取决于特定神经网络在衰老、睡眠剥夺、感染/炎症或药物暴露等压力因素下的分解方式。某些神经网络在特定压力因素下的分解方式可能与基线网络连通性程度和GABA水平介导的抑制张力有关。
- **大中性氨基酸假说**：大中性氨基酸（LNAAs）的变化，作为涉及觉醒、注意力和认知的几种神经递质的前体，可能在谵妄的发展中起作用。所有LNAAs（如异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸）通过相同的饱和载体进入大脑，彼此竞争。色氨酸和酪氨酸（氨基酸前体）在大脑中的摄取增加可能导致CNS中血清素、DA和NE水平升高，从而增加谵妄的风险。
上述理论本身都无法完全解释谵妄的现象，但它们可能共同作用，导致我们所知的谵妄的生化失调。
7. 谵妄的风险因素
平均每个医疗ICU患者有11个或更多的谵妄风险因素。这些风险因素可以分为基础的易感因素（如潜在特征和合并症）和医院相关因素（如急性疾病、治疗和ICU管理）。许多这些因素是可修改的。
8. 哪些药物最可能与谵妄相关？
许多药物被认为是谵妄发展的风险因素。苯二氮䓬类药物显示出与谵妄更强的关联趋势。苯二氮䓬类药物的类别似乎不会改变风险特征，劳拉西泮和咪达唑仑都是显著的谵妄风险因素。ICU疼痛躁动谵妄（PAD）指南建议，非苯二氮䓬类镇静剂可能优于苯二氮䓬类镇静方案。
虽然针对性疼痛控制与谵妄的改善率有关，但过度使用阿片类药物与较差的谵妄结果有关。Marcantonio发现谵妄与术后使用哌替啶和苯二氮䓬类药物显著相关，而不是与其他常见的阿片类药物相关。Pandharipande等人发现每单位劳拉西泮的使用与每日转换为谵妄的风险增加相关。同样，Seymour等人证实苯二氮䓬类药物是危重病期间发展谵妄的独立风险因素，即使在谵妄评估前8小时以上使用。
在内科和外科ICU患者中，阿片类药物和苯二氮䓬类药物是谵妄的风险因素，然而疼痛的创伤和烧伤患者，静脉注射阿片类药物似乎能够预防谵妄的发展。
9. 如何诊断谵妄？
谵妄的诊断主要是临床性的，基于病史和体检以确定谵妄风险因素，包括详细的门诊和住院药物记录审查，注意那些与谵妄相关的药物的使用或突然停止。
使用验证的谵妄检测工具对ICU人群进行认知功能评估非常重要。
谵妄评估是一个两步过程。首先使用镇静量表评估对声音的觉醒水平。危重病医学会（SCCM）在PAD指南中建议使用里士满躁动-镇静量表（RASS）或Riker镇静-躁动量表（SAS）。
许多工具已被开发和验证用于ICU人群的谵妄评估：
- 混乱评估方法ICU（CAM-ICU）
- 谵妄检测评分（DDS）
- 重症监护谵妄筛查清单（ICDSC）
- 谵妄认知测试（CTD）
- 简化谵妄认知测试
- 尼尔森和香槟混乱量表（NEECHAM）
- 护士谵妄筛查量表（NuDESC）
其中，CAM-ICU和ICDSC在成人ICU患者中是最有效和可靠的谵妄监测工具，已被翻译成多种语言。它们显示出高的评分者间可靠性和高的敏感性和特异性。另一个验证工具是谵妄评分修订98（DRS-R 98），该工具不仅能诊断谵妄，还能提供谵妄严重程度的衡量标准。
10. 如何提高谵妄的检测？
谵妄筛查工具在评估谵妄成分、诊断谵妄的阈值以及在视力和听力受损患者和接受机械通气的患者中的使用能力上有所不同。因此，在选择工具时考虑患者群体非常重要。
11. 谵妄的检查应如何进行？
SCCM建议使用验证工具常规监测谵妄。
除了认知评估外，还应进行体检，包括评估生命体征和体格检查，以排除危及生命的问题（如缺氧、自我拔管、气胸、低血压）或其他急性可逆生理原因（如低血糖、代谢性酸中毒、中风、癫痫、疼痛），以识别引发谵妄的因素。
12. 谵妄检查应考虑哪些研究？
常规实验室检查很重要，但不是诊断的主要手段。这些检查包括全血细胞计数、电解质、血尿素氮、肌酐、葡萄糖、钙、脉搏血氧饱和度或动脉血气、尿液分析、尿药筛查、肝功能检查（包括血清白蛋白）、培养、胸部X光片和心电图。
在怀疑脑膜炎或脑炎的情况下，还应考虑进行脑脊液检查。其他需要考虑的检查包括性病研究实验室（VDRL）、人类免疫缺陷病毒、维生素B12和叶酸、重金属筛查、抗核抗体、氨水平、甲状腺刺激激素、血清药物水平（如地高辛）和尿卟啉。
脑电图、神经影像学和血清抗胆碱能测量已被建议作为研究谵妄的可能工具。然而，目前这些工具尚未准备好在日常临床实践中常规使用。
13. 谵妄的鉴别诊断是什么？
痴呆与谵妄之间的区别可能很困难，特别是当缺乏基线认知功能的信息时，痴呆是最常见的鉴别诊断。记忆受损在谵妄和痴呆中都很常见，但仅有痴呆的患者是清醒的，并且没有谵妄特有的意识或注意力障碍。在谵妄中，症状的出现更加迅速，并在24小时内波动。
谵妄表现为生动的幻觉、妄想、语言障碍和躁动时，必须与精神障碍、精神分裂症、精神分裂样障碍和伴有精神病特征的情绪障碍区分开来。最后，伴有恐惧、焦虑和解离症状（如人格解体）的谵妄必须与急性应激障碍区分开来。
谵妄还必须与诈病和虚构性障碍区分开来。
14. 如何治疗谵妄？
治疗潜在的医疗状况和非药物问题（如噪音、光线、睡眠和活动）是谵妄管理的关键方面。
一旦排除了危及生命的原因，重点应放在以下方面：
A. 重新定向患者
B. 改善睡眠卫生
C. 使用视力和听力辅助工具（如以前使用过）
D. 移除可能引发谵妄的药物
E. 停用不必要的侵入性设备（如膀胱导管、约束带）
F. 早期活动
为了改善患者结果，提出了一种基于证据的组织方法称为ABCDEF捆绑包（评估和管理疼痛、自发觉醒试验（SAT）和自发呼吸试验（SBT）、选择适当的镇静、谵妄监测、早期活动和运动、家庭参与）。
15. 谵妄的药物管理
多种药物类别，包括苯二氮䓬类、抗精神病药物、中枢α-2激动剂（右美托咪定）和胆碱酯酶抑制剂，已被研究用于ICU谵妄的治疗。其中，抗精神病药物和右美托咪定常用于控制ICU谵妄的不良症状。药物治疗应个体化，以适应每个患者及其临床情况。
对于典型（如氟哌啶醇）和非典型抗精神病药物（如利培酮、齐拉西酮、喹硫平或奥氮平）的安全性和有效性缺乏证据；因此，2013年PAD指南不推荐使用任何特定药物。
MIND研究显示，氟哌啶醇、齐拉西酮和安慰剂在谵妄预防和治疗中的持续时间无显著差异。Hope-ICU研究（氟哌啶醇对危重患者谵妄和昏迷持续时间的影响）显示，早期使用氟哌啶醇未改变危重患者的谵妄或昏迷的流行率或持续时间。
Devlin等人的一项小型研究显示，喹硫平在补充进行中的氟哌啶醇治疗时比安慰剂更有效地解决谵妄。
氟哌啶醇、利培酮、阿立哌唑和奥氮平在谵妄管理中同样有效；然而，它们在副作用方面有所不同。氟哌啶醇最常见的副作用是锥体外系症状，而奥氮平最常见的副作用是镇静。在帕金森病或路易体病患者中应谨慎使用抗精神病药物，因为在这些患者中使用抗精神病药物可能引发致命的帕金森危机。
MENDS研究和SEDCOM试验的数据支持右美托咪定在降低谵妄持续时间和流行率方面比劳拉西泮或咪达唑仑更有效。右美托咪定在治疗非插管谵妄患者中作为救援药物有用，在这些患者中氟哌啶醇已失败，以及在接受机械通气的患者中。
苯二氮䓬类药物仍然是治疗震颤性谵妄（和其他戒断综合征）和癫痫的首选药物，尽管有证据表明非苯二氮䓬类方案在酒精戒断中也可能有效。
16. 氟哌啶醇在谵妄中的使用
氟哌啶醇是一种丁酰苯典型抗精神病药，通过阻断D2受体来对抗DA受体，治疗谵妄的积极症状（幻觉和非结构化思维模式）而不抑制呼吸驱动。
不良反应包括低血压、急性肌张力障碍、锥体外系反应、喉痉挛、恶性高热、糖和脂质失调以及抗胆碱能作用。目前没有证据表明使用氟哌啶醇治疗能减少成年ICU患者的谵妄持续时间。
17. 第二代抗精神病药物在谵妄中的使用
较新的非典型抗精神病药物（如利培酮、齐拉西酮、喹硫平和奥氮平）在谵妄中也可能有帮助。它们可能能够减少ICU患者的谵妄持续时间。在提出任何关于典型或非典型抗精神病药物在谵妄中的有效性的具体建议之前，需对更大患者群体进行重复研究。
18. 谵妄预防
建议在所有成年ICU患者中常规监测谵妄。应识别并尽可能修改谵妄的风险因素。应努力达到最轻的镇静水平。应努力促进睡眠卫生并尽早活动患者。PAD指南不鼓励用药物预防谵妄。如果有指示，应重新开始基线精神科药物。
【这张图展示了谵妄的风险因素，分为不可修改/不可预防的风险因素和潜在可修改/可预防的风险因素。具体内容如下：
### 不可修改/不可预防的风险因素
#### 基线风险因素
- 年龄
- APOE-4基因型
- 高血压史
- 先前存在的认知功能障碍
- 酒精使用史
- 烟草使用史
- 抑郁症史
#### 急性疾病相关的风险因素
- 疾病严重程度高
- 呼吸系统疾病
- 内科疾病（与外科疾病相比）
- 需要机械通气
- 输注药物数量多
- 炎症生物标志物升高
- 高LNAA代谢物水平
#### 医院相关的风险因素
- 缺乏日光
- 隔离
### 潜在可修改/可预防的风险因素
#### 基线风险因素
- 感觉剥夺（如听力或视力障碍）
#### 急性疾病相关的风险因素
- 贫血
- 酸中毒
- 低血压
- 感染/脓毒症
- 代谢障碍（如低钙血症、低钠血症、氮质血症、转氨酶升高、高淀粉酶血症、高胆红素血症）
- 发热
#### 医院相关的风险因素
- 缺乏探视
- 镇静剂/镇痛剂（如苯二氮䓬类药物和阿片类药物）
- 活动受限
- 膀胱导管
- 血管导管
- 胃管
- 睡眠剥夺
### 参考文献
该表格修改自Brummel NE, Girard TD. 预防重症监护病房的谵妄。《重症监护临床》。2013年；29(1):51-65.
这张图表帮助识别和理解谵妄的各种风险因素，以便在临床上进行适当的预防和管理。】
【这张图展示了用于记忆谵妄风险因素的两个助记符："I WATCH DEATH"和"DELIRIUM (S)"。这些助记符帮助临床医生识别并记住谵妄的常见风险因素。具体内容如下：
### I WATCH DEATH
- **I（Infection 感染）**：HIV、败血症、肺炎
- **W（Withdrawal 戒断）**：酒精、巴比妥类药物、镇静-催眠药物
- **A（Acute metabolic 急性代谢性）**：酸中毒、碱中毒、电解质紊乱、肝功能衰竭、肾功能衰竭
- **T（Trauma 创伤）**：闭合性头部损伤、中暑、术后、严重烧伤
- **C（CNS pathology 中枢神经系统病理）**：脓肿、出血、脑积水、硬膜下血肿、感染、癫痫、中风、肿瘤、转移、血管炎、脑炎、脑膜炎、梅毒
- **H（Hypoxia 缺氧）**：贫血、一氧化碳中毒、低血压、肺或心功能衰竭
- **D（Deficiencies 缺乏）**：维生素B12、叶酸、烟酸、硫胺素
- **E（Endocrinopathies 内分泌疾病）**：高/低肾上腺皮质功能症、高/低血糖、粘液水肿、高甲状旁腺功能亢进
- **A（Acute vascular 急性血管）**：高血压脑病、中风、心律失常、休克
- **T（Toxins or drugs 毒素或药物）**：处方药、非法药物、杀虫剂、溶剂
- **H（Heavy metals 重金属）**：铅、锰、汞
### DELIRIUM (S)
- **D（Drugs 药物）**
- **E（Eyes, ears, and other sensory deficits 眼、耳及其他感觉缺陷）**
- **L（Low O₂ states 低氧状态）**：如心脏病发作、中风、肺栓塞
- **I（Infection 感染）**
- **R（Retention 保留）**：尿液或粪便的滞留
- **I（Ictal state 发作状态）**
- **U（Underhydration/undernutrition 脱水/营养不良）**
- **M（Metabolic causes 代谢原因）**：糖尿病、术后状态、钠异常
- **(S)（Subdural hematoma 硬膜下血肿）**
这些助记符帮助临床医生快速记住并识别谵妄的各种可能风险因素，从而在临床实践中更有效地进行预防和管理。】
【这张图表展示了住院患者谵妄的药物治疗方案，详细列出了常用抗精神病药物、非典型抗精神病药物和抗抑郁药物的剂量及使用方式。具体内容如下：
### 抗精神病药物（Haloperidol 氟哌啶醇）
- 口服（PO）：每次0.5-1毫克，每天两次，根据需要每4小时增加一次剂量，最多每天20毫克
- 肌肉注射（IM）：每次0.5-1毫克，观察30-60分钟后根据需要重复注射
### 非典型抗精神病药物
- **Risperidone 利培酮**：每日0.25-1毫克，最多6毫克/天；每次2.5-10毫克，每天一次或两次
- **Olanzapine 奥氮平**：每次25-50毫克，口服，每天一次或两次
- **Quetiapine 喹硫平**：每次20-40毫克，口服，每天一次或两次
- **Ziprasidone 齐拉西酮**：剂量未列出（图中没有详细剂量）
### 抗抑郁药物
- **Trazodone 曲唑酮**：每晚口服25-150毫克
### 备注
- 更多关于静脉注射（IV）或肌肉注射（IM）快速效果的内容请参考正文。
该图表为临床医生提供了在住院患者中治疗谵妄的药物选择和剂量指南，有助于规范治疗过程，提高治疗效果。】
