T细胞耗竭（T cell exhaustion）是T细胞在持续抗原刺激下获得的一种分化状态，其特征为效应细胞功能的进行性丧失、抑制性受体的稳定表达、不同的表观遗传特征、细胞因子生成缺陷、增殖能力受损以及线粒体呼吸和糖酵解功能受到抑制。T细胞耗竭最初是在慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染的小鼠模型中发现，现在认为T细胞耗竭发生在多种疾病中（包括恶性肿瘤）。耗竭的CD8+T细胞在表型和功能上具有异质性。近年来发现了两种耗竭型CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），它们具有不同的功能特性。祖细胞耗竭的CD8+T细胞表现出相对较高的增殖能力，并可对抗PD-1免疫检查点阻断疗法产生应答。相反，终末耗竭的CD8+TIL增殖能力受损，并且对包括免疫检查点阻断疗法在内的大多数现有免疫疗法无应答。此外，单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析已被用于表征各种类型的癌症，包括肝癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中的TIL景观，为癌症中T细胞耗竭的研究提供了宝贵参考。重要的是，研究表明T细胞耗竭是免疫检查点阻断疗法及CAR-T细胞疗法疗效的主要障碍，因此，控制这一过程可能会提高癌症治疗中的T细胞应答。2024年12月9日，中国科学院动物研究所王皓毅团队（张兴颖、张晨泽、卢姗、董菁熙为共同第一作者）在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Miltefosine reinvigorates exhausted T cells by targeting their bioenergetic state 的研究论文。该研究建立了用于高通量药物筛选的CAR-T细胞体外耗竭模型，发现已获得FDA批准的小分子药物米替福新（miltefosine）通过改善糖酵解和氧化磷酸化能力来恢复耗竭T细胞受损的抗肿瘤功能。这项研究结果揭示了米替福新作为肿瘤免疫治疗药物的良好临床应用前景。T细胞耗竭是免疫检查点阻断疗法和CAR-T细胞疗法的疗效面临的主要挑战。为了克服T细胞耗竭，研究人员提出了各种策略，包括操纵参与T细胞耗竭的基因。已有研究报道TOX、NR4A、BATF、SNX9、CBLB、TGFBR2、ARID1A、REGNASE-1和ROQUIN-1可诱导T细胞耗竭，敲除这些基因可增强T细胞功能。此外，LTBR、IL-7、CCL19已被证明可减轻CAR-T细胞耗竭，它们的过表达可增强肿瘤清除能力。然而，CAR-T治疗实体瘤的临床疗效仍然有限。此外，尽管免疫检查点阻断疗法在治疗癌症方面取得了显著的临床成功，但只有一小部分患者在治疗后达到完全缓解。因此，寻找有效的靶点和药物来克服目前治疗方法的局限性是非常必要的。在这项最新研究中，研究团队通过肿瘤反复攻击，制备了模拟耗竭状态的功能低下的CAR-T细胞，从而建立了基于CAR-T细胞体外耗竭模型的药物筛选平台，以识别能够恢复耗竭T细胞活力并提高其功效的化合物。利用该筛选平台，研究团队对美国食品药品监督管理局（FDA）批准的小分子药物进行了筛选，发现小分子药物米替福新（miltefosine）可以以不依赖于PD-1/PD-L1的方式恢复CAR-T细胞受损的功能，增强耗竭的CAR-T细胞的疗效，米替福新之前已获得FDA批准用作抗寄生虫药物治疗利什曼病（利什曼原虫感染引起的一种寄生虫病），而该药物最初是作为抗癌药开发的，但抗癌效果一般。令人印象深刻的是，在PD-1抗体治疗无效的终末衰竭状态下，米替福新仍然增强了CAR-T细胞的活性。单细胞测序分析显示，米替福新治疗显著增加效应细胞的数量。从机制上来说，米替福新改善了功能低下的CAR-T细胞中受损的糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）。在异基因和同基因肿瘤模型中，米替福新均有效增强了体内CAR-T细胞以及T细胞对实体瘤的清除能力，显示出其作为有效的免疫治疗药物的潜力。综上所述，该研究建立了用于高通量药物筛选的功能低下的CAR-T细胞模型，发现已获得FDA批准的小分子药物米替福新（miltefosine）通过改善糖酵解和氧化磷酸化能力来恢复耗竭T细胞受损的抗肿瘤功能。这项研究结果揭示了米替福新作为肿瘤免疫治疗药物的良好临床应用前景。https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00640-2
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