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“更年期”这个词大家肯定非常熟悉，广义上指女性月经周期的永久停止，通常发生在45至55岁之间，当女性月经超过一年持续不规律时则被定义为围绝经期状态。随着年龄衰老导致的卵泡数量和卵泡颗粒细胞分泌的雌二醇和抑制素减少，使促性腺激素水平升高，最终导致停经。更年期的症状复杂多样，除了常见的潮热、盗汗、心悸和偏头痛等血管舒缩症状外，还包括阴道干涩、瘙痒，尿频、尿急、排尿困难，性欲减退等泌尿生殖系统问题，以及焦虑、抑郁和睡眠障碍等心理症状，骨质疏松和心血管疾病风险的增加也常见于更年期女性。疼痛是更年期经常被忽视的重要问题，其表现形式多样，如肌肉骨骼疼痛、偏头痛和外阴痛等泌尿生殖系统的不适。同时其原因复杂，涉及激素波动、心理社会因素和遗传易感性等。随着雌、孕激素水平的下降，女性的疼痛阈值可能下降；雌激素在调节痛觉感知和中枢神经系统内源性止痛机制中发挥作用，其水平下降与肌肉和关节僵硬、骨密度下降及骨质疏松相关，骨痛的风险由此增加。同时，焦虑抑郁和失眠等心理问题可能加重疼痛感知，进一步影响生活质量。因此本文介绍的这篇综述旨在探讨更年期疼痛的多重诱因及其表现，评估激素变化对疼痛的影响，并研究药物和非药物管理策略，强调个体化治疗的重要性，以改善女性在这一自然生理阶段的生活质量。雌激素和孕激素水平的下降是更年期疼痛的关键因素。雌激素在调节痛觉感知中发挥重要作用，影响中枢神经系统的内源性止痛机制。雌激素的减少会增加疼痛敏感度，与肌肉和关节疼痛、骨密度下降以及骨质疏松相关。研究表明雌激素的波动还会加剧疼痛反应。更年期常见的血管舒缩症状如潮热、盗汗会影响女性的睡眠质量，睡眠不足或失眠可能会增加疼痛的感知，导致痛觉敏感性上升，进一步加剧疼痛。更年期女性常伴有骨密度下降和关节不适感，导致肌肉骨骼疼痛的增加。随着雌激素水平的降低会加速骨骼和关节组织的退化，这种退行性疾病会导致多个关节疼痛，包括手、膝盖和髋部，其中腰部尤其容易感到不适。此外骨质疏松可能引起微小骨折和背部疼痛，影响日常生活和活动能力。焦虑、抑郁和睡眠障碍在更年期女性中较为常见，这些心理症状可直接或间接加重疼痛的感知。研究证明失眠和心理困扰会通过交叉的神经机制增加疼痛的强度，并且心理状态的恶化会进一步导致恶性循环，使疼痛更严重。雌激素对疼痛调节系统的作用显著，通过与雌激素受体ERα和ERβ的相互作用来影响疼痛的传递和控制。其在中枢神经系统内的作用涉及多个部位，如脊髓背角、前额叶皮层、前扣带回皮层、脑干等，这些部位参与疼痛感知和疼痛抑制。此外，雌激素还与γ-氨基丁酸（GABA）系统和内源性阿片系统有交互作用，通过调节内啡肽释放和阿片受体可用性来调控疼痛。更年期时卵巢不再产生性激素，雌激素水平显著下降。研究表明由于中脑导水管周围灰质中存在雌激素受体，表明雌激素会影响下行伤害感受调节通路的功能，导致更年期疼痛水平和疼痛敏感性的增加，如引起腰背痛和骨质疏松引起的骨痛。另有研究发现，在患有纤维肌痛综合征的患者中更年期患者的疼痛评分更高，表明雌二醇水平下降可能是导致疼痛的原因。绝经后使用外源性激素也与临床疼痛有关，但研究结果并非一致：有研究发现，使用激素替代疗法 (HRT) 的绝经后女性患腰痛和颞下颌关节紊乱症 (TMD) 的风险增加。然而，也有研究发现绝经后女性突然停止HRT与疼痛或僵硬程度增加有关。这些都值得临床医生注意，因为使用和停用外源性雌激素都会加剧疼痛。孕激素也参与疼痛信号的调控。其代谢产物如异孕酮通过与GABA-A受体的相互作用降低三叉神经尾核的活性，发挥抗痛觉效应。孕激素在妊娠期间表现出明显的抗痛作用，且在动物模型中显示出可以改善疼痛阈值的作用。研究还显示孕激素可能通过减少中枢敏化过程中关键分子的表达来预防疼痛过敏，如在大鼠坐骨神经压迫模型中减少了脊髓中N-甲基-D-天冬氨酸亚基1 (NR1)、NR1的磷酸化形式和蛋白激酶C的γ异构体的表达。研究表明睾酮具有减轻疼痛的作用，女性体内睾酮水平较高时疼痛敏感性较低，并且中枢抑制性结构的活动增加。绝经后卵巢虽然会继续产生睾酮但其水平通常低于绝经前女性。催产素可能也具有镇痛作用，通过激活中枢和周围的GABA中间能神经元、直接抑制接收伤害性传入的脊髓神经元，可减少Aδ和C纤维传入信号并减少上行伤害性传入等机制来调控疼痛。因此在中年和绝经期的催产素水平的逐渐下降可能与疼痛感知增加有关。- 饮食：研究发现增加植物性饮食（如增加大豆中异黄酮的摄入）的占比与体重减轻相关，有助于肥胖女性减轻关节疼痛，并减少更年期头痛的发生。
- 睡眠：由于失眠与疼痛强度的增加有相关性，改善睡眠质量和充足的睡眠时间有助于减轻更年期相关的慢性疼痛。
- 锻炼：包括普拉提和核心稳定性锻炼在内的运动已被证明能减轻慢性腰痛并降低相关致残风险。此外游泳等也被证明对缓解更年期女性的慢性腰痛有效。
- 其他运动：全身拉伸锻炼，也称为整体姿势再教育(Global Postural Re-education，GPR)和静态拉伸对缓解慢性颈部疼痛有效，且GPR优于单纯的拉伸。
- 认知行为疗法（CBT）：研究表明，CBT和正念减压治疗有助于减轻慢性疼痛和提高活动能力，同时改善生活质量。
- 正念治疗：在对慢性腰痛患者的研究中，正念治疗与CBT相比，两者均显示出类似的改善疼痛的效果。
- 冲击波疗法：对缓解更年期后骶髂关节疼痛并提高活动能力有积极作用。
- 激光治疗：可治疗由雌激素缺乏引起的前庭痛，对缓解症状有效，但可能需要定期重复治疗。
- 介入手术：星状神经节阻滞偶尔用于改善无法使用激素治疗伴有严重血管舒缩症状的更年期女性。
药物干预仍然是治疗绝经相关肌肉骨骼和关节疼痛的推荐治疗方法。雌激素或雌、孕激素联合疗法是更年期疼痛的主要药物干预方式。研究显示口服结合雌激素（0.625 mg/天）治疗一年后显著降低了关节疼痛的发生频率。局部应用雌二醇与去氧孕烯/去氧孕酮醋酸酯也显示出对股骨大转子疼痛的缓解效果，尤其在低体重指数(BMI＜25）的女性中。阴道雌二醇栓剂、口服雌二醇和奥培米芬可用于缓解与性交困难和阴道及外阴萎缩相关的疼痛。一项研究表明，每周使用三次低剂量的阴道雌二醇栓剂可在12周内显著减轻性交困难的严重程度。此外阴道催产素和去氢表雄酮（DHEA）也有改善绝经期女性性功能和减轻疼痛的效果。一些女性选择补充剂作为药物的替代或补充，例如钙和维生素D的联合使用，但目前在研究中仍未显示出显著的疼痛缓解效果。其他补充剂如叶酸在改善性功能方面显示出一定效果。尽管有些女性采用替代疗法来应对疼痛，但研究数据有限，仍需更多大样本的研究来证实其疗效和安全性。目前需要采取多维度的方式来改善更年期症状，包括药物治疗和非药物治疗。基于每个患者的症状、病史和治疗选择，对激素疗法和其他药物的不同反应需要制定个性化的治疗计划。总之将药物治疗与生活方式干预和物理疗法相结合以实现全面治疗对更年期疼痛具有重要的意义。
参考文献：
Strand NH, D'Souza RS, Gomez DA, et al. Pain during menopause. Maturitas. 2024 Oct 31;191:108135.
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