背景
IgA肾病是一种全球最常见的肾小球肾炎，每年影响约每10万人中的2.5人。其发病率因地域而异，东亚地区的发病率高于世界其他地区。此病通常出现在年轻或中年人群中，患者多表现出渐进性肾功能损伤，尤其是在尿蛋白排泄升高的情况下。IgA肾病的免疫学基础得到了许多研究的支持，表明含有去半乳糖化IgA1的免疫复合物在肾小球系膜区积聚，触发局部炎症反应和肾损伤。多项研究显示，替代补体通路在IgA肾病的病理生理中扮演重要角色。Iptacopan作为一种靶向补体替代通路的药物，通过结合补体因子B，抑制C3转化酶，从而阻断后续的炎症反应。
方法
在此项3期双盲、随机、安慰剂对照试验中，研究纳入了在支持治疗基础上尿蛋白水平仍较高的IgA肾病患者。入组患者必须通过肾活检确诊，并在优化支持治疗（如RAS抑制剂）后仍有显著蛋白尿（24小时尿蛋白/肌酐比值≥1）。研究将患者按1:1比例随机分配至接受200 mg iptacopan口服治疗或安慰剂组，每日两次，疗程持续24个月。本研究的主要终点是在9个月时测量24小时尿蛋白/肌酐比值的变化，以评估iptacopan对比安慰剂在减少蛋白尿方面的疗效。
结果
主要试验人群包括iptacopan组222人和安慰剂组221人。中期分析包括首次随机分配的250名患者（每组125人）。9个月时，iptacopan组的调整几何平均24小时尿蛋白/肌酐比值比安慰剂组低38.3%（95% CI, 26.0–48.6，双侧P<0.001）。这一蛋白尿的显著降低也体现在次要终点的分析结果中。治疗期间不良事件的发生率在两组之间相似，且大多数事件为轻度到中度，且可逆。此外，未观察到感染风险的增加。
讨论
Iptacopan通过靶向补体替代通路显著减少IgA肾病患者的蛋白尿，这表明该药物可能对肾功能有重要的临床保护作用。蛋白尿的快速下降在第2周即已观察到，且此效果在9个月时持续。生物标志物分析支持了iptacopan对补体终末膜攻击复合物的抑制，证实了其机制。研究中来自不同地区和性别的亚组分析结果一致，表明替代补体通路在IgA肾病相关的肾损伤中发挥了关键作用。
此外，与其他已获批的IgA肾病治疗药物相比，iptacopan在蛋白尿方面的疗效较为显著。Nefecon和Sparsentan等药物在蛋白尿和eGFR减缓方面均显示出一定疗效，但直接比较尚不可行。本研究还发现，在iptacopan组中接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的患者与未接受者的蛋白尿减少情况相似，这提示联合治疗可能带来附加效益。
局限性
本研究存在一些局限性：
随访时间：该研究尚处于中期分析阶段，对eGFR的最终影响尚未报告。研究人员选择在数据完整之前对蛋白尿进行分析，因此该研究对于肾功能的长期保护效应尚需进一步观察。
疫苗接种：由于补体抑制剂使用带来细菌感染风险，研究要求患者在研究前接种疫苗（脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌和B型流感嗜血杆菌），此举在研究中减少了感染风险，但该结果可能并不能完全反映未接种疫苗的IgA肾病患者的真实临床状况。
仅限于一定程度的肾功能损伤患者：研究入组患者的肾小管间质纤维化程度有限，筛选标准较为严格，可能限制了该药物在严重肾损伤患者中的适用性。
短期蛋白尿作为替代终点：尽管蛋白尿减少被认为与肾功能保护有关，但FDA仅将其作为加速批准的依据，尚需进一步的临床数据支持其对eGFR的长期影响。
结论
Iptacopan对IgA肾病患者的蛋白尿减少具有显著疗效，并显示出良好的安全性。
原文链接：
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2410316?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
