噬菌体组学领域正以惊人的速度进步，本号将不定期为大家复盘这一领域的重大进展，帮助我们更深入地理解研究的尖端动态！其中已有部分文献做过深入解读，其他文献的解读也会在未来几天逐一整理！
组学大数据研究
https://doi.gorg/10.1016/j.cell.2024.09.027
期刊年份：Cell，2024
通讯作者: Edward C. Holmes, 李兆融, 施莽
中文题目: 利用人工智能记录隐藏的RNA病毒圈
中文摘要：当前的宏基因组工具可能无法识别高度分化的RNA病毒。我们开发了一种名为LucaProt的深度学习算法，用于在来自全球多样生态系统的10,487个宏转录组中发现高度分化的RNA依赖RNA聚合酶（RdRP）序列。LucaProt整合了序列和预测的结构信息，使得能够准确检测RdRP序列。采用这种方法，我们鉴定了161,979种潜在的RNA病毒物种和180个RNA病毒超群，包括许多先前研究不足的群体，以及具有异常长度（长达47,250个核苷酸）和基因组复杂性的RNA病毒基因组。这些新发现的RNA病毒的一个子集已通过RT-PCR和RNA/DNA测序得到确认。新发现的RNA病毒存在于多种环境中，包括空气、温泉和热液喷口，不同生态系统中的病毒多样性和丰度有显著差异。这项研究推进了病毒的发现，突出了病毒圈的规模，并提供了计算工具以更好地记录全球RNA病毒圈。
Amy Wu，公众号：噬菌体组Cell | 施莽与李兆融团队重大突破：AI探索RNA病毒世界
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07809-y
期刊年份：Nature，2024
通讯作者: Jennifer A. Doudna
中文题目: 病毒圈中蛋白质结构和功能的诞生
中文摘要：病毒的快速进化产生了对感染力和复制至关重要的蛋白质，但由于序列差异极大，这些蛋白质的功能尚不明确1。在这里，我们利用一个包含4,463种真核病毒的67,715个新预测蛋白质结构的数据库，发现62%的病毒蛋白质在结构上是独特的，并且在AlphaFold数据库2,3中缺乏同源物。在剩下的38%的病毒蛋白质中，许多具有非病毒结构类似物，揭示了人类病原体和它们的真核宿主之间惊人的相似性。结构比较为高达25%的未注释病毒蛋白质提出了可能的功能，包括那些在逃避先天免疫中起作用的蛋白质。特别是，RNA连接酶T样磷酸二酯酶被发现与噬菌体编码的蛋白质相似，这些蛋白质水解宿主免疫激活的环状二核苷酸3′,3′-和2′,3′-环状GMP-AMP（cGAMP）。实验分析表明，禽痘病毒编码的RNA连接酶T同源物同样水解cGAMP，表明RNA连接酶T介导的cGAMP靶向是一种在细菌噬菌体和真核病毒中都存在的免疫逃避的进化保守机制。总的来说，这里提出的病毒蛋白质结构数据库和分析为识别病毒-宿主相互作用的机制提供了新的机会，这些机制在病毒圈中是普遍存在的。
唐老鸭杀青蛙，公众号：噬菌体组创新方法解析病毒暗物质基因结构和功能
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.006
期刊年份：Cell，2023
通讯作者: Thomas Hackl, Sallie W. Chisholm
中文题目: 海洋生态系统中的新整合元件和基因组可塑性
中文摘要：水平基因转移加速了微生物的进化。海洋中的小型蓝细菌Prochlorococcus表现出高度的基因组可塑性，但背后的机制尚不清楚。在这里，我们报告了一种新的DNA转座子家族——“tycheposons”（命运体）——其中一些是病毒的卫星，而另一些携带货物，例如获取营养的基因，这些基因塑造了这一在全球范围内丰富的属的遗传变异性。命运体具有独特的移动生命周期相关的标志基因，包括一个深层分支的位点特异性酪氨酸重组酶。它们在tRNA基因处的切除和整合似乎推动了基因组岛的重塑——这些是细菌中灵活基因的关键储备库。在一项选择实验中，携带硝酸盐同化盒的命运体被动态地获得和丢失，从而促进了染色体重排和宿主适应。从海水中收获的囊泡和噬菌体颗粒富含命运体，为它们在野外的传播提供了一种方式。在与Prochlorococcus共存的微生物中也发现了类似的元件，这表明在广阔的寡营养海洋中，微生物多样化有一个共同的机制。
https://doi.org/10.1038/s41586-021-04332-2
期刊年份：Nature，2022
通讯作者: Artem Babaian
中文题目: Petabase规模的序列比对促进病毒发现
中文摘要：公共数据库包含了一个全球性的核酸序列集合，但对这个数据库的系统性探索一直受到缺乏高效搜索方法的限制，这些数据（在撰写本文时）已经超过了20 petabases，并且正在呈指数级增长1。在这里，我们开发了一个云计算基础设施，Serratus，以实现Petabase规模的超高通量序列比对。我们在5.7百万个生物多样性样本（10.2 petabases）中搜索了RNA依赖性RNA聚合酶这一标志基因，并鉴定了超过10^5种新的RNA病毒，从而将已知物种的数量扩大了大约一个数量级。我们分别对与冠状病毒、丙型肝炎病毒和巨大噬菌体相关的新病毒进行了表征，并分析了它们的环境储库。为了推动病毒发现的持续革命，我们建立了一个免费且全面的数据库，包含这些数据和工具。扩大已知病毒序列多样性可以揭示新出现病原体的进化起源，并改善病原体监测，以预测和减轻未来大流行的影响。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.08.023
期刊年份：Cell，2022
通讯作者: Uri Neri
中文题目: 全球RNA病毒圈的扩展揭示了多样化的细菌噬菌体谱系
中文摘要：高通量RNA测序为我们探索地球RNA病毒圈提供了广泛的机会。挖掘5,150个多样化的宏转录组，发现了超过250万个RNA病毒的连续序列。对超过33万个RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）的分析表明，这一扩展对应于已知RNA病毒多样性的5倍增长。基因内容分析揭示了之前在RNA病毒中未发现的多个蛋白结构域，并涉及病毒-宿主相互作用。扩展的RdRP系统发育支持五个已建立的噬菌体门的单系性，并揭示了两个假定的额外噬菌体门以及众多假定的额外的类和目。由细菌和相关真核病毒组成的Lenarviricota门的显著扩展，现在占RNA病毒圈的三分之一。识别CRISPR间隔序列匹配和细菌溶解蛋白表明，之前与真核生物相关的picobirnaviruses和partitiviruses的子集感染原核宿主。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.020
期刊年份：Cell，2022
通讯作者: Jillian F. Banfield, Jennifer A. Doudna
中文题目: 多样化的病毒编码CRISPR-Cas系统包括简化的基因组编辑器
中文摘要：CRISPR-Cas系统是宿主编码的途径，它使用适应性RNA引导机制保护微生物免受病毒感染。通过基因组解析的宏基因组学，我们发现CRISPR系统也存在于多样化的细菌噬菌体中，它们作为分歧的和超紧凑的抗病毒系统出现。噬菌体编码的CRISPR系统属于所有已知的六种CRISPR-Cas类型，尽管有些缺乏关键组分，这表明可能具有替代的功能角色或宿主补充。我们描述了多种新的Cas9样蛋白和44个与类型V CRISPR-Cas系统相关的家族，包括Casλ RNA引导的核酸酶家族。在新识别的最分歧的酶中，Casλ使用一个独特结构的CRISPR RNA（crRNA）识别双链DNA。通过冷冻电子显微镜确定的Casλ-RNA-DNA结构揭示了一个紧凑的双叶结构，能够在哺乳动物、拟南芥和六倍体小麦细胞中诱导基因组编辑。这些发现揭示了噬菌体中CRISPR-Cas酶的新来源，并强调了它们作为植物和人类细胞基因组编辑器的价值。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.029
期刊年份：Cell，2021
通讯作者: Luis F. Camarillo-Guerrero, Trevor D. Lawley
中文题目: 人类肠道噬菌体多样性的大规模扩展
中文摘要：噬菌体通过创建基因流动网络推动细菌群落的进化变化，从而促进生态适应。然而，病毒多样性的程度及其在人类肠道中的普遍性在很大程度上仍然未知。在这里，我们介绍了肠道噬菌体数据库，这是一个通过挖掘28,060个全球分布的人类肠道宏基因组和2,898个培养的肠道细菌参考基因组的数据集获得的约142,000个非冗余病毒基因组（>10 kb）的集合。宿主分配揭示了病毒多样性在厚壁菌门中最高，大约36%的病毒簇（VCs）不局限于单一物种，创建了跨系统发育不同细菌物种的基因流动网络。流行病学分析发现了280个在全球至少5个大洲分布的VCs和一个高度普遍的噬菌体类群，其特征让人联想到p-crAssphage。这个高质量、大规模的噬菌体基因组目录将改善未来的病毒圈研究，并使人类肠道噬菌体的生态和进化分析成为可能。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2007-4
期刊年份：Nature，2020
通讯作者: Jillian F. Banfield
中文题目: 地球生态系统中巨大噬菌体的谱系
中文摘要：噬菌体通常具有较小的基因组，并且依赖于其细菌宿主进行复制。在这里，我们对多样化的生态系统中的DNA进行了测序，发现了数百个长度超过200千碱基（kb）的噬菌体基因组，其中包括一个735 kb的基因组，据我们所知，这是迄今为止描述的最大噬菌体基因组。我们手动完善了35个基因组（呈环状且无间隙）。扩展的遗传成分包括多样的、以前未描述的CRISPR-Cas系统、转移RNA（tRNAs）、tRNA合成酶、tRNA修饰酶、翻译启动和延伸因子以及核糖体蛋白。噬菌体的CRISPR-Cas系统有能力沉默宿主的转录因子和翻译基因，可能作为更大的相互作用网络的一部分，该网络拦截翻译过程，将生物合成重定向到噬菌体编码的功能上。此外，一些噬菌体可能会重新利用细菌的CRISPR-Cas系统来消除竞争性噬菌体。我们从人类和其他动物的微生物组、海洋、湖泊、沉积物、土壤和人造环境中，系统发育地定义了巨大噬菌体的主要谱系。我们得出结论，巨大噬菌体的大型基因库反映了一种保守的生物策略，噬菌体分布在广泛的细菌宿主范围和地球的生态系统中。
https://doi.org/10.1126/science.abb1083
期刊年份：Science，2021
通讯作者: Frédérique Le Roux, Martin F. Polz
中文题目: 移动遗传元素的快速进化更迭推动了细菌对噬菌体的抗性
中文摘要：尽管普遍认为噬菌体推动了细菌的进化，这些动态在自然界中是如何发生的仍然鲜为人知。我们发现，海洋中Vibrio细菌对病毒杀灭的敏感性是由大型且高度多样化的移动遗传元素介导的。这些噬菌体防御元素显示出极其快速的进化更迭，导致克隆细菌株之间的噬菌体敏感性不同，而噬菌体受体保持不变。保护是累积的，一个细菌基因组可以包含6到12个防御元素，占近亲缘细菌中灵活基因组的90%以上。这些元素的快速更迭将噬菌体抗性与其他基因组特征解耦。因此，在野外对噬菌体的抗性遵循的是与实验室基础进化实验预测不同的进化轨迹。
https://doi.org/10.1126/science.abg2166
期刊年份：Science，2021
通讯作者: Kimberley D. Seed
中文题目: 抗生素抗性元素的时间变化主导噬菌体-病原体冲突
中文摘要：噬菌体捕食选择多样化的抗噬菌体系统，这些系统经常聚集在细菌基因组的可移动防御岛上。然而，对于自然界中噬菌体-细菌适应的相互作用动态的分子洞察是缺乏的，特别是在需要指导噬菌体治疗努力和理解噬菌体如何推动病原体进化的临床环境中。通过时间转移实验，我们揭示了临床样本中Vibrio cholerae对噬菌体抗性的变化。我们将噬菌体抗性决定因素映射到SXT整合和共轭元素（ICEs）上，这些元素也臭名昭著地赋予抗生素抗性。我们发现，广泛存在于γ-变形菌中的SXT ICEs，总是编码局部于单一遗传交换热点的噬菌体防御系统。我们确定了允许噬菌体在临床样本中对抗SXT介导防御的机制，并记录了一种新的噬菌体编码防御抑制剂的选择。噬菌体感染刺激了高频率的SXT ICE共轭，导致噬菌体和抗生素抗性的并发传播。
噬菌体治疗相关
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07681-w
期刊年份：Nature，2024
通讯作者: Jesus Fernandez-Rodriguez, Xavier Duportet, David Bikard
中文题目: 在小鼠肠道中对细菌进行靶向基础编辑
中文摘要：微生物组研究现在正展示出越来越多的影响我们健康的细菌菌株和基因1。尽管基于CRISPR的工具在编辑人类细胞中的疾病驱动基因方面取得了巨大成功2，但我们目前缺乏在原位实现细菌靶标相似成功的工具。在这里，我们设计了一种噬菌体衍生的粒子来传递基础编辑器，并修改了定居在小鼠肠道中的大肠杆菌。在模型大肠杆菌菌株中编辑一个β-内酰胺酶基因，结果用单剂量实现了目标细菌群体中93%的编辑效率。编辑后的细菌在治疗后至少42天内稳定地维持在小鼠肠道中。这是通过使用非复制性DNA载体实现的，防止了有效载荷的维持和传播。然后我们利用这种方法在体外编辑了大肠杆菌和肺炎克雷伯菌菌株中几个治疗相关的基因，并展示了在病原性大肠杆菌菌株中编辑与curli生产相关的基因。我们的工作展示了直接在肠道中修改细菌的可行性，为研究细菌基因的功能提供了一条新途径，并为设计新的微生物组靶向疗法打开了大门。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07667-8
期刊年份：Nature，2024
通讯作者: Seiya Imoto, Satoshi Uematsu
中文题目: 来源于屎肠球菌噬菌体的酶抑制了移植物抗宿主病
中文摘要：肠道微生物组的变化在异体造血细胞移植（allo-HCT）后急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发病机制中起着关键作用1,2,3,4,5,6。然而，尚未建立安全解决肠道失调的有效方法。与失调相关的病原体屎肠球菌在肠道中的扩张已被证明是aGVHD的风险因素7,8,9,10。在这里，我们分析了接受allo-HCT患者的肠道微生物组，并发现E. faecalis通过形成生物膜而不是通过获得耐药基因来逃避消除并在肠道中增殖。我们从粪便样本中分离出溶细胞素阳性的高度致病性E. faecalis，并通过分析细菌全基因组测序数据，鉴定出一种来源于特定于E. faecalis的噬菌体的抗E. faecalis酶。这种抗菌酶在体外和体内对E. faecalis的生物膜都有溶解活性。此外，在由E. faecalis或以肠球菌为主导的患者粪便样本定植的aGVHD诱导的无菌小鼠中，用特定于E. faecalis的酶处理的组的肠道溶细胞素阳性E. faecalis水平降低，存活率显著提高，与对照组相比。因此，使用一种特定于形成生物膜的病原性E. faecalis的噬菌体衍生抗菌酶——这种酶很难用现有抗生素消除——可能提供了一种预防aGVHD的方法。
https://doi.org/10.1126/science.adj3166
期刊年份：Science，2024
通讯作者: Ashraful I. Khan, B. Jesse Shapiro, Eric J. Nelson
中文题目: 霍乱患者中的噬菌体捕食、疾病严重程度和病原体遗传多样性
中文摘要：尽管对噬菌体（phage）-细菌相互作用的分子机制有了越来越详细的了解，但我们缺乏这些相互作用如何在患者体内演变并对疾病产生影响的理解。在这项工作中，我们报告了在孟加拉国对腹泻病患者进行的为期一年的全国性研究。在霍乱患者中，我们使用宏基因组学和定量聚合酶链反应（qPCR）量化了霍乱弧菌（prey）及其致病性噬菌体（predators），同时使用定量质谱考虑了抗生素暴露。致病性噬菌体（ICP1）和抗生素对V. cholerae的抑制程度不同，并与严重脱水呈负相关，这取决于抗性机制。在没有抗噬菌体防御的情况下，捕食是“有效的”，高捕食者：猎物比例与猎物中的遗传多样性增加相关。在存在抗噬菌体防御的情况下，捕食是“无效的”，较低的捕食者：猎物比例与捕食者中的遗传多样性增加相关。因此，在部署基于噬菌体的疗法和诊断时，应考虑患者体内噬菌体-细菌共同进化的影响。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.009
期刊年份：Cell，2024
通讯作者: Balázs Papp, Bálint Kintses
中文题目: 基因组监测作为针对抗生素抗性病原体的精确噬菌体治疗的可扩展框架
中文摘要：噬菌体治疗在对抗严重抗生素抗性医院病原体中越来越受到关注。然而，由于噬菌体的宿主范围狭窄，这限制了开发广泛有效的噬菌体疗法，需要精确的方法。在这里，我们结合大规模的系统地理分析和高通量噬菌体分型，来指导开发针对碳青霉烯类抗性Acinetobacter baumannii（一种顶级病原体）的精确噬菌体混合物。我们的分析揭示了在每个世界地区，少数菌株类型主导了感染，并且在6年内它们的地理分布保持稳定。正如我们在东欧所展示的，这种时空分布使得可以预先准备针对大多数当地感染的特定地区噬菌体集合。最后，我们展示了噬菌体混合物在体外和动物感染模型中对流行菌株类型的有效性。最终，基因组监测识别出在地理尺度上受益于相同噬菌体的患者，从而为精确噬菌体治疗提供了一个可扩展的框架。
Ginger，公众号：噬菌体组Cell 2024.09 | 万字长文：组学流调与噬菌体的融合，噬菌体精准治疗的未来范例——结果
Ginger，公众号：噬菌体组Cell 2024.09 | 万字长文：组学流调与噬菌体的融合，噬菌体精准治疗的未来范例——方法
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.003
期刊年份：Cell，2022
通讯作者: Eran Elinav
中文题目: 针对肺炎克雷伯菌的噬菌体联合体靶向抑制人类IBD相关肠道微生物群以治疗肠道炎症
中文摘要：越来越多的研究表明，人类肠道共生菌可能影响非传染性疾病，如炎症性肠病（IBD），但它们的目标抑制仍然是一个巨大的挑战。在四个地理上不同的IBD队列（n = 537）中，我们发现一种肺炎克雷伯菌（Kp）菌株，其具有独特的抗生素抗性和可移动基因组特征，与疾病的加重和严重程度强烈相关。将临床IBD相关的Kp菌株转移到易发结肠炎的无菌小鼠和定植小鼠中，增强了肠道炎症。逐步开发了一种溶解性的五噬菌体组合，通过不同的机制靶向敏感和耐药的IBD相关Kp菌群成员，有效地在易发结肠炎的小鼠中抑制了Kp，减轻了炎症和疾病严重程度。在人工肠道和健康志愿者中对Kp靶向噬菌体的概念验证评估表明，噬菌体在胃中依赖胃酸的韧性、安全性和在下肠道的活性。总的来说，我们展示了口服联合噬菌体疗法的可行性，避免了抗性，同时有效地抑制了对非传染性疾病有贡献的病原菌。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.024
期刊年份：Cell，2022
通讯作者: Jerry A. Nick, Graham F. Hatfull
中文题目: 针对耐药性脓肿分枝杆菌肺部感染的噬菌体工程宿主和病原体反应
中文摘要：两名患有治疗难治性耐药性脓肿分枝杆菌肺部感染和严重囊性纤维化肺部疾病的男性接受了静脉注射两种分枝杆菌噬菌体。噬菌体被设计为增强它们溶解M. abscessus的能力，并被特别选为对受试者的细菌分离物最有效的。在同情使用的情况下，使用分子和代谢测定结合临床评估观察到噬菌体诱导的溶解证据。M. abscessus分离物在噬菌体治疗前后表现出遗传稳定性，多样性普遍下降，没有对噬菌体或抗生素产生抗性。对一种噬菌体的抗噬菌体中和抗体滴度随时间增加，但并未阻止整个治疗过程中的临床改善。受试者在第379天接受了肺移植，系统培养移植的肺没有检测到M. abscessus。本研究描述了在晚期肺部疾病中成功治疗M. abscessus的过程和相关标志。
你是哪个小猪，公众号：噬菌体组Cell | 工程化噬菌体的超长期临床应用：对脓肿分枝杆菌肺部感染的同情治疗
END
《噬菌论》
