顺铂联合化疗一直被视为晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的首选一线治疗方案。约有50%的患者由于各种原因不适合使用顺铂，其中约20%的患者选择使用卡铂化疗。但是卡铂化疗效果不如顺铂化疗，并且大多数患者接受一线化疗后仍会出现疾病进展。阿替利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，作为PD-L1阻断剂，能与肿瘤细胞上的PD-L1结合，并阻断其与T细胞及抗原递呈细胞PD-1的相互作用，从而解除PD-1/PD-L1介导的免疫抑制，促进T细胞攻击肿瘤细胞。既往研究显示阿替利珠单抗在对顺铂不耐受的局部晚期或转移性UC患者中的应答率为23%。在膀胱癌中，成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）通路的激活状态与非T细胞介导的炎症性肿瘤微环境密切相关，这一现象可能会削弱患者对PD-L1抑制剂治疗的反应敏感性。
Rogaratinib是一种口服的、高效的选择性小分子泛FGFR (FGFR1-4)抑制剂。一项评价Rogaratinib与化疗疗效的Ⅱ期试验结果表明，在FGFR阳性的局部晚期或转移性UC患者中，Rogaratinib具有与标准化疗相当的疗效，有可接受的安全性且可能更具活性。另一项临床前研究显示，FGFR联合PD-L1抑制剂可提高抗肿瘤活性及患者生存率，这表明这种组合具有临床实用性。一篇发表在《JAMA Oncol》杂志标题为“Rogaratinib Plus Atezolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients With FGFR RNA-Overexpressing Urothelial Cancer: The FORT-2 Phase 1b Nonrandomized Clinical Trial”的文章探索了Rogaratinib联合阿替利珠单抗在顺铂不耐受的FGFR mRNA 过表达、局部晚期/转移性UC患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。医脉通现编译整理如下，以飨读者。
FORT-2试验是一项开放性标签、单臂、多中心的国际性Ⅰb/Ⅱ期非随机临床试验。该研究于2018年5月15日至2021年7月16日在亚洲、欧洲和北美的30个中心进行。符合条件的患者为局部晚期/转移性UC，伴有FGFR1/3 mRNA过表达，不耐受顺铂化疗。患者接受Rogaratinib 600 mg或Rogaratinib 800 mg联合阿替利珠单抗1200 mg（静脉注射）治疗。数据分析于2022年7月至2022年9月期间完成。主要研究终点包括Rogaratinib联合阿替利珠单抗的安全性、耐受性和Rogaratinib联合阿替利珠单抗的2期推荐剂量（RP2D）。
该研究纳入153例患者，其中48%患者肿瘤为FGFR1/3 mRNA过表达，最终37例患者入组试验接受治疗（患者中位年龄为75岁，32例为男性）。患者基线特征详见表1。11例患者（30%）接受了Rogaratinib 800 mg每日2次联合阿替利珠单抗治疗，26例患者（70%）接受了Rogaratinib 600 mg每日2次联合阿替利珠单抗治疗（图1）。
图1 配对图
表1 患者基线特征
安全性结局：
安全性分析集中全部纳入37例患者，其中29例患者被纳入最大耐受量(MTD)/ RP2D评估。
最常见的治疗相关不良事件包括：腹泻（62%），高磷血症（51%），疲劳（41%）。在73%的患者中报告了≥3级的治疗相关不良事件，在4例患者中报告了5级治疗相关不良事件（尽管与治疗无关）。
疗效结局：
RP2D为Rogaratinib 600 mg联合阿替利珠单抗 1200 mg。
在37例可评估疗效的患者中，16例患者（43%）达到客观缓解，24例患者（65%）达到疾病控制。在RP2D治疗的患者中，14例患者（54%）达到客观缓解，包括4例（15%）完全缓解。中位缓解时间为2.1（95% CI, 2.0-2.1）个月，疾病控制率为76.9%（图2）。
中位无进展生存期为6.1个月（95% CI, 3.2-9.8），24个月时无进展生存率为27%。Rogaratinib 600 mg组的中位无进展生存期为7.5个月（95% CI，4.0个月-无法估计），而Rogaratinib 800 mg组的中位无进展生存期为2.1个月（95% CI, 1.0-2.2）。中位总生存期为12.0个月（95% CI, 8.8-17.0），24个月时总生存率为31%。Rogaratinib 600 mg组的中位总生存期为16.8个月（95% CI，12.0个月-无法估计），而Rogaratinib 800 mg组的中位总生存期为8.3个月（95% CI, 2.2-9.8）。
图2 FGFR3、PD-L1以及耐药相关改变（PI3K和RAS）的表达状态，对治疗应答情况、治疗持续时间、随访过程以及肿瘤大小改变比例的影响。
在这项非随机临床试验中，Rogaratinib与阿替利珠单抗的联合应用展现了可控的安全性，未出现非预期的安全警示。特别是在PD-L1低表达且不依赖于FGFR3基因变异的肿瘤病例中，观察到Rogaratinib联合阿替利珠单抗（RP2D）治疗存在应答，这预示着该联合疗法对于局部晚期或转移性UC患者，尤其是那些伴有FGFR mRNA过表达的患者，具有广泛的潜在治疗益处。
参考文献
1.Sweis RF,et al.Rogaratinib Plus Atezolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients With FGFR RNA-Overexpressing Urothelial Cancer: The FORT-2 Phase 1b Nonrandomized Clinical Trial.JAMA Oncol . 2024;10(11):1565-1570.
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