摘要
重症监护病房（ICU）是高危肾病会诊的常见来源。尽管晚期慢性肾病与ICU死亡率增加有关，但需要肾脏替代治疗的急性肾损伤（AKI）的预后更差，短期死亡率通常超过50%。因此，肾病学从业者需要熟练应对危重患者的护理。本核心课程文章强调了自2009年上次核心课程发表以来过去十年的发展，聚焦在ICU环境中AKI的一些最常见原因，并利用这些AKI原因深入探讨与重症肾病学最相关的具体主题，包括急性呼吸窘迫综合征、体外膜氧合（ECMO）、流体管理的新概念以及休克。最后，我们回顾了ICU中姑息肾病学和透析决策的基础知识。
介绍
ICU中急性肾损伤（AKI）的流行病学
急性肾损伤（AKI）在重症监护病房（ICU）中十分常见，并且与显著的发病率、死亡率和医疗成本相关。AKI目前由KDIGO（肾脏病改进全球结局）标准定义，基于血清肌酐水平的升高或尿量的减少分为三个阶段。最近的一项多国研究调查了97个ICU中的1800多名患者，结果显示57%的患者在入院后一周内发展为任何阶段的AKI；其中39%的患者出现了严重AKI（2期或3期），13.5%的患者需要肾脏替代治疗（RRT）。
在ICU中，AKI是一个独立的死亡风险因素。需要RRT的AKI（AKI-RRT）死亡率为40%至55%，高于ICU内的心肌梗死（20%）、无AKI的脓毒症（15%-25%）和需要机械通气的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（30%-40%）的死亡率。除死亡率外，AKI存活者更可能发展为慢性肾病（包括肾功能衰竭）以及功能障碍，需转往短期或长期护理机构。
ICU中AKI的风险分层
确定患者发展为AKI或进展为AKI-RRT的风险是预后和早期采取预防措施的重要步骤。近年来，对新型生物标志物进行了深入研究，如[TIMP-2] × [IGFBP-7]（金属蛋白酶组织抑制因子2与胰岛素样生长因子结合蛋白7的产物）和NGAL（中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白）。然而，风险分层工具同样重要，因为它们可以在适当的临床背景下解释这些生物标志物。正如心脏肌钙蛋白在心脏病学中的应用，AKI生物标志物在高预检概率患者中最具意义，若不加选择地进行检测，敏感性和特异性会显著降低。
常用的风险分层工具和新型AKI生物标志物列于表1。风险分层和生物标志物的领域正在迅速发展，读者应查阅最新文献以获取更多信息。
| 风险分层工具 | 临床用途 | 关键文献 |
|---|---|---|
| 临床风险预测评分 | 用于提供患者临床情况的更多背景；例如类似于心绞痛的“肾绞痛”概念，旨在识别AKI高风险患者。将风险因素（如高龄、高血压、糖尿病、CKD）和暴露因素（如体液不足、肾毒素、脓毒症）与症状（如尿量减少、体液超负荷、肌酐升高）结合。Malhotra等人开发了基于急性和慢性因素的风险评分，以预测ICU患者的AKI发生率。理解患者的基线风险（预检概率）有助于更好地解释生物标志物数据和呋塞米应激试验结果。 | Chawla et al (Crit Care 2015) Malhotra et al (NDT 2017) |
| 计算机算法 | 机器学习算法被用于识别AKI或需要RRT的高风险患者。这些复杂模型的预测精度优于传统风险评分，且可用于ICU中实时筛查AKI，有研究显示可比实验室标记提前6小时检测AKI。 | Koyner et al (Crit Care 2018) |
| 呋塞米应激试验 | 类似于心脏应激试验，此功能性测试用于进一步分层AKI进展的中度风险患者。给予患者1.0mg/kg静脉注射呋塞米（若无用药史）或1.5mg/kg（若有用药史）。尿量少于200mL（2小时）预测进展至3期AKI的敏感性为87%，特异性为84%。 | Koyner et al (JASN 2015) |
AKI生物标志物
| 生物标志物 | 来源 | 功能 | 临床用途 | 关键文献 |
|---|---|---|---|---|
| [TIMP-2] × [IGFBP-7] | 尿液 | 21和29 kDa蛋白质，参与G1细胞周期停滞 | 在ICU设置中对AKI预测最佳，Discovery Trial评估的340个候选物中表现最佳；2014年获FDA批准 | Malhotra et al (CJASN 2017) Kashani et al (Clin Chem Lab Med 2017) |
| NGAL | 尿液或血清 | 结合铁-铁载体复合物并通过隔离感染期间的铁发挥抗菌作用 | 系统水平在脓毒症和严重炎症中升高，因此在成人ICU中的临床应用有限 | - |
| Cystatin C | 尿液或血清 | 半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族的13 kDa蛋白质，由所有有核细胞生成 | 血清中作为GFR的标志物，类似于肌酐；尿中作为近端小管功能障碍的标志物 | - |
| KIM-1 | 尿液 | 膜蛋白，认为参与肾损伤和修复过程 | FDA批准用于药物引起AKI的检测，但在炎症情况下不可靠 | - |
| IL-18 | 尿液 | 调节先天和适应性免疫的细胞因子 | 在成人ICU设置中的应用未被充分评估 | - |
急性肾损伤（AKI）的死亡原因
AKI的传统并发症包括电解质异常、体液超负荷和尿毒症。这些“传统”并发症可通过透析进行管理，仅占ICU中AKI相关死亡的3%。然而，越来越多的文献表明，AKI的高死亡率主要源于其对远端器官（如肺、心脏、肝脏、大脑和免疫系统）的全身性影响（见图1）。研究表明，AKI会增加感染的易感性，呼吸衰竭率翻倍，并直接和间接地损害心脏功能。尽管这些全身效应的机制尚未完全明确，但鉴于即使在接受肾脏替代治疗（RRT）后AKI的死亡率仍然较高，似乎并非单纯的肾脏清除功能丧失导致高死亡率，而是AKI与多器官功能障碍的关联性使其如此致命。
图1 急性肾损伤（AKI）对远端器官的影响
AKI可引起脑、肺、心脏、肝脏、胃肠道和骨髓等器官的多种变化。这些变化可能包括器官功能的改变、微血管炎症和凝血、细胞凋亡、转运体活性的变化、氧化应激以及转录反应的改变。
缩写：
G-CSF：粒细胞集落刺激因子
GFAP：胶质纤维酸性蛋白
GSH：谷胱甘肽
IL-1：白细胞介素1
KC：角质形成细胞来源趋化因子
TNF-α：肿瘤坏死因子α
ICU中急性肾损伤（AKI）的常见原因
病例1：一名68岁的女性，有高血压病史，因发热、恶心、呕吐和意识混乱到急诊室就诊。生命体征：体温39.3°C，心率98次/分，血压130/59mm Hg，呼吸频率26次/分，呼吸空气时动脉氧饱和度（Sao2）92%。体格检查显示患者定向障碍和右侧肋脊角压痛。实验室检查结果包括白细胞计数22×10^3/μL，血清肌酐水平2.3 mg/dL（基线0.7 mg/dL），尿显微镜检查显示高倍视野白细胞>50。腹盆腔CT显示右肾周围有模糊影，但无结石或肾盂积水。采集血液和尿液培养，开始头孢曲松治疗，并将她送入ICU。
问题1：以下关于该患者AKI的哪项陈述最正确？
(a) 患者的AKI可能是由于血流减少引起的缺血性急性肾小管坏死。
(b) 她的AKI不太可能归因于脓毒症，因为她不符合当前的脓毒症共识定义。
(c) 她的AKI不太可能归因于脓毒症，因为她的血压正常。
(d) 患者的AKI增加了她在住院期间继发感染的风险。
(e) 鉴于她在脓毒症背景下的3期AKI，她可能会从早期RRT中受益，以预防紧急指征的发展。
ICU中AKI的常见原因
ICU中AKI的常见原因包括脓毒症相关AKI（SA-AKI）、心脏手术相关AKI（CSA-AKI）和急性肝衰竭（ALF）相关的AKI，还包括呼吸和肾功能衰竭之间的相互作用以及腹腔室综合征（ACS）对AKI的影响。
| 原因 | 定义 | 流行病学 | 病理生理 | 管理 | 关键文献 |
|---|---|---|---|---|---|
| 脓毒症 | KDIGO AKI，伴随“由宿主对感染的失调反应导致的威胁生命的器官功能障碍”；SOFA评分增加≥2分或qSOFA≥2 | 最常见原因，占ICU中AKI的50%；脓毒症患者总体发病率10%-20%，脓毒性休克50%-70% | 微血管功能障碍、内皮功能障碍、炎症、氧化应激 | 早期液体复苏 | Poston & Koyner (BMJ 2019) |
| 心脏手术 | 无统一定义，KDIGO标准成为主流 | ICU中第二大AKI原因；发病率取决于定义，范围5%-42% | 多因素；体外循环和溶血是独特的致病因素 | 按KDIGO指南操作降低AKI风险 | Wang & Bellomo (Nat Rev Nephrol 2017) |
| 急性肝衰竭 | 病程<26周，无肝硬化，伴肝性脑病及INR≥1.5 | 半数ALF因对乙酰氨基酚中毒导致，70%发展为AKI，30%-70%需RRT | MAP下降引起的肾灌注不足，直接肾毒性（对乙酰氨基酚常见） | 早期RRT，快速肝移植 | Leventhal & Liu (Adv Chronic Kidney Dis 2015) |
| 腹腔高压 | IAP>12mmHg，ACS定义为IAP>20mmHg伴新器官功能障碍 | IAH通过肾静脉充血与HRS和CRS相关，AKI率高达40% | 主要由肾静脉和肾实质压增高引起的灌注不足 | 减压开腹术、镇静镇痛 | Mohmand & Goldfarb (JASN 2011) |
| 肝肾综合征 | 符合特定诊断标准，包括Scr增加≥0.3mg/dL，无休克或肾毒性药物 | HRS1型2周死亡率80%，HRS2型中位生存6个月 | 主要由于强烈的肾血管收缩而无结构性肾损伤 | 米多君、奥曲肽、肝移植等 | Kidney Disease in the Setting of Liver Failure |
| 恶性肿瘤 | 恶性肿瘤背景下的KDIGO定义AKI | 诊断后第一年内18%；AKI-RRT死亡率66%-88% | 癌症特异性因素包括肾毒性化疗、管型肾病等 | 停药，治疗原发病，RRT | Onco-Nephrology: Core Curriculum 2015 |
| 心肾综合征 | 系统性疾病导致心肾功能同时受损 | 心衰患者中45%-65%同时患有肾病 | 系统性失调引起心肾功能不全 | 利尿，药物优于超滤保肾 | Management of Heart Failure in Advancing CKD |
表2: ICU环境中AKI常见原因的总结
缩写：
ACS：腹腔室综合征
AKI：急性肾损伤
ALF：急性肝衰竭
CRS：心肾综合征
CSA-AKI：心脏手术相关急性肾损伤
HF：心力衰竭
HRS：肝肾综合征
HTN：高血压
IAH：腹腔高压
IAP：动脉内压
ICU：重症监护病房
INR：国际标准化比值
KDIGO：肾脏病改进全球结局
MAP：平均动脉压
qSOFA：快速序贯器官衰竭评分
Scr：血清肌酐
SOFA：序贯器官衰竭评分
TIPS：经颈静脉肝内门体分流术
TMA：血栓性微血管病
该表概述了ICU中导致急性肾损伤的常见原因，包括与特定原因相关的流行病学、病理生理学机制和管理策略等。
脓毒症
定义根据第三次国际脓毒症与脓毒性休克共识定义（Sepsis-3），脓毒症被定义为“由人体对感染的失调反应导致的威胁生命的器官功能障碍”，其中器官功能障碍表现为序贯器官衰竭评分（SOFA）增加≥2分。使用快速SOFA（qSOFA）作为筛查工具，当具备以下三项中的任意两项时提示脓毒症：（1）呼吸频率≥22次/分钟，（2）精神状态改变，（3）收缩压≤100 mm Hg。因此，问题1的答案(b)不正确。
流行病学
脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）发生在所有因感染入ICU的患者中约10%-20%，而在脓毒性休克患者中则为50%-70%。SA-AKI是ICU中AKI的最常见原因，占所有AKI病例的约50%。SA-AKI的预后极差，死亡率比无AKI患者高出近50%。此外，越来越多的数据表明，AKI是后续脓毒症或继发感染的风险因素。PICARD研究的二次分析显示，56%的非脓毒症AKI ICU患者在中位5天后发展为脓毒症。类似地，一项针对24,660名心脏手术患者的研究显示，术后AKI患者的感染率为23.7%，而非AKI患者为3.3%。因此，AKI和脓毒症之间的关系被认为是双向的，使问题1的最佳答案为(d)。
病理生理
SA-AKI的病理生理尚不完全明了。过去认为SA-AKI是一种由全身低灌注引起的急性肾小管坏死。然而，动物研究显示，在脓毒症期间肾血流（RBF）可能保持不变甚至增加。尽管人类的RBF研究结果更加复杂，但SA-AKI患者的尸检显示肾组织通常保存完好，无急性肾小管坏死的证据。此外，SA-AKI可在无低血压的情况下发生（因此问题1的答案(c)不正确）。最近的数据指出，微血管功能障碍、炎症、氧化应激和内皮功能障碍是SA-AKI的主要机制。一种统一的理论认为，SA-AKI是肾小管内皮细胞的自适应节能反应（见图2）。尽管对SA-AKI病理生理的深入探讨超出本文范围，但需要注意的是，SA-AKI的病理生理具有独特性，不应简单地视为缺血性损伤的亚型（因此问题1的答案(a)不正确）。
图2 (A-C) 脓毒症诱导的急性肾损伤的机制
(A) 脓毒症引发损伤相关分子模式（DAMPs）和病原相关分子模式（PAMPs）的释放，这些分子在肾小球处被过滤。
(B) 这些“危险信号”可导致显著的微循环功能障碍，表现为血流的异质性。一些毛细血管出现血流缓慢现象，这可能在这些区域放大危险信号并增加氧化应激。此外，在S2段肾小管细胞中肿瘤坏死因子（TNF）受体的表达，提示由S1细胞分泌的TNF-α可能通过旁分泌方式向远端段传递信号。有证据表明，这种旁分泌信号还可能包括细胞周期停滞的介质，即金属蛋白酶组织抑制因子2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP-7）。
(C) S1段肾小管上皮细胞的旁分泌刺激触发S2和S3段肾小管上皮细胞的“氧化爆发”。这种氧化爆发可能通过解耦呼吸影响线粒体功能，导致能量失衡、活性氧和氮物质（ROS/RNS）的产生以及线粒体膜电位的丧失。通过降低能量消耗、线粒体自噬和细胞周期停滞可能避免细胞凋亡。最终，下调的顶端离子转运导致氯离子积累，触发管-小球反馈（TGF），并引起入球小动脉收缩，从而降低肾小球滤过率。
缩写：
AMP：腺苷酸
ATP：三磷酸腺苷
ICAM：细胞间粘附分子
NHE1：钠-氢交换体1
VCAM：血管细胞粘附分子
管理
在脓毒症患者的管理中，及时使用抗生素和感染源控制至关重要，适当的容量复苏也是影响预后的重要因素（详见ICU中的休克和静脉输液部分）。尽管一项单中心随机对照试验（RCT）在ICU中2期AKI患者中显示出预防性RRT的益处，但随后两项多中心试验（其中一项专门针对脓毒症相关AKI）未发现益处（因此问题1答案(e)不正确；见表3和下面的CRRT部分）。
表3: 比较随机对照试验评估RRT启动时间
| 试验名称 | AKIKI (n=619) | ELAIN (n=231) | IDEAL ICU (n=488) | STARRT AKI (目标n=2,866) |
|---|---|---|---|---|
| 试验地点 | 多中心（法国） | 单一外科ICU（德国） | 多中心（法国） | 多中心（国际） |
| 纳入标准 | KDIGO 3期AKI，85%使用呼吸机或血管加压药（56%为脓毒性休克） | (1) KDIGO 2期AKI，(2) 血浆NGAL>150 ng/mL，(3) 重度脓毒症、使用血管加压药、利尿剂无效的液体超负荷和/或非肾性SOFA>2 | RIFLE-F AKI，100%处于早期脓毒性休克并使用血管加压药 | KDIGO 2期AKI |
| 主要排除标准 | 严重AHRF（Fio2≥50%） | — | 利尿剂无效的肺水肿 | — |
| 早期RRT时间 | 3期AKI后6小时内 | 2期AKI后8小时内 | 3期AKI后12小时内 | 随机分组后12小时内 |
| 延迟组RRT指征 | SUN>112 mg/dL，K>6 mmol/L，pH<7.15，严重肺水肿，少尿>72小时 | 3期AKI或SUN>100 mg/dL，K>6 mmol/L，器官水肿，尿量<200 mL/天 | 48小时后除非恢复或K>6.5 mmol/L，pH<7.15或肺水肿 | K≥6.0 mmol/L，pH≤7.20，HCO3≤12 mmol/L，Pao2/Fio2≤200，持续AKI>72小时 |
| 实际接受RRT率（早期 vs 延迟） | 98% vs 51% | 100% vs 91% | 97% vs 62% | 等待结果 |
| 自然恢复率（延迟组） | 49% | 9% | 38% | — |
| RRT方式 | 55% IHD，45% CRRT | 100% CVVHDF | 55% CRRT，45% IHD | — |
| 60天死亡率（早期 vs 延迟） | 48.5% vs 49.7% (P=0.79) | 38.4% vs 50.4% (P=0.07) | — | — |
| 90天死亡率（早期 vs 延迟） | — | 39.3% vs 54.7% (P=0.03) | 58% vs 54% (P=0.38) | — |
| ICU生存者住院时间 | 两组均13天（NS） | 19 vs 22天（NS） | 两组均12天（NS） | — |
| 机械通气时间（早期 vs 延迟） | 7 vs 6天（NS） | 125 vs 181小时（P=0.002） | 2 vs 3天（NS） | — |
缩写：
AHRF：急性低氧性呼吸衰竭
AKI：急性肾损伤
CRRT：连续性肾脏替代治疗
CVVHDF：连续性静脉-静脉血液透析滤过
Fio2：吸入氧气浓度
ICU：重症监护病房
IHD：间歇性血液透析
KDIGO：肾脏病改进全球结局
LOS：住院时间
MV：机械通气
NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白
NS：无显著差异
RIFLE：肾损伤、衰竭、功能丧失和终末期肾病
RRT：肾脏替代治疗
SOFA：序贯器官衰竭评估
SUN：血清尿素氮
原文链接：
https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(19)31124-2/fulltext
