Science | 迷幻药如何作用大脑？

文摘 2024-11-15 23:54 北京

如果一种药物能快速缓解你的焦虑，却不会让你经历奇怪的幻觉，这听起来是不是很神奇？迷幻药的效果究竟是如何产生的？它真的可以被用来治疗精神疾病吗？

近几年，迷幻药作为精神疾病治疗的新方向受到越来越多关注。我们都知道，焦虑和抑郁等精神疾病已经困扰了无数人，而现有的治疗方法并不总是有效。有意思的是，迷幻药——一种曾因引发幻觉被贴上争议标签的物质，如今正展现出令人惊喜的治疗潜力。研究表明，这些药物不仅能帮助大脑形成新的连接，还能带来长效的情绪改善。但问题是，迷幻药为什么会起作用？它对大脑中的哪些部分产生影响？

2024年11月15日，来自美国加州大学戴维斯分校等研究团队在 Science 期刊在线发表了一篇题为《揭示迷幻药作用的神经元：抗焦虑行为状态的神经机制解析》的研究论文。这项研究发现了大脑前额叶皮层中对迷幻药响应的特定神经元，这些神经元能够在无需引发幻觉的情况下重现迷幻药的抗焦虑效果。

为了研究迷幻药 DOI 的神经机制，科学家首先通过病毒注射技术，在小鼠的前额叶皮层中引入了荧光标记和光遗传学工具。这些工具包括一种名为 scFLARE2 的光和钙离子依赖的神经元标记系统，用于记录在 DOI 作用下被激活的神经元。此外，他们利用单细胞 RNA 测序技术（snRNA-seq）对这些被标记的神经元进行分子特性分析。研究人员还通过两光子钙成像观察 DOI 作用下神经元的实时活动，并通过光遗传学技术重新激活这些神经元以评估其在抗焦虑行为中的作用。

迷幻药DOI的抗焦虑机制

通过实验证明，迷幻药 DOI 在注射后 30 分钟达到其在前额叶皮层中的峰值浓度，此时通过 psychLight2 荧光传感器可以检测到强烈的信号。在这一阶段，小鼠在大理石掩埋实验（MBT）中表现出显著的抗焦虑行为，埋藏大理石的数量大幅减少。有趣的是，DOI 的抗焦虑效果在药物浓度下降后仍然持续，至少在药物代谢完全消失后的 6 小时内仍可观察到这一效应。然而，24 小时后，这种抗焦虑效应完全消失，甚至出现轻微的反弹性焦虑现象，表现为埋藏大理石行为的增加。这一发现表明，DOI 的抗焦虑效应不仅依赖于药物在大脑中的直接存在，还可能与其触发的神经网络动态变化和塑性机制有关。

前额叶皮层神经元的激活

为了进一步探讨 DOI 的神经机制，研究人员使用两光子钙成像技术记录了小鼠前额叶皮层中神经元的活动模式。结果显示，DOI 激活了大约 54% 的神经元，同时抑制了 32% 的神经元，而 14% 的神经元未受到明显影响。这些被激活的神经元的活动在 DOI 注射后 30 分钟内仍保持高水平，而未进一步增强。这些结果与之前关于 DOI 抑制多数神经元活动的研究形成对比，表明前额叶皮层可能具有特定的回路特性，使其在迷幻药的作用下表现出独特的网络活动模式。

DOI激活的神经元分布

通过单细胞 RNA 测序技术，研究人员分析了 DOI 激活的神经元群体。结果显示，DOI 的作用并不限于表达 5-羟色胺 2A 受体（5-HT2AR）的神经元，还包括其他类型的兴奋性和抑制性神经元。激活的神经元主要集中在 5 层和 6 层的兴奋性神经元（如 L5-1 和 L6-1 亚型）以及 SST/PV 抑制性神经元（图 4B）。然而，并非所有表达 5-HT2AR 的神经元都被 DOI 激活。例如，尽管 L6-2 神经元群体具有最高的 5-HT2AR 表达水平，但它们并未被显著激活，这表明 DOI 的作用可能涉及更复杂的网络级别的调节机制，而不仅仅是单一受体的激活。

DOI激活神经元的行为再现

研究人员通过光遗传学技术验证了 DOI 激活神经元在抗焦虑行为中的关键作用。通过 scFLARE2 技术标记 DOI 激活的神经元，并在 24 小时后使用光遗传技术重新激活这些神经元，结果显示，小鼠在未接受 DOI 再次注射的情况下，仍然表现出显著的抗焦虑行为，例如在大理石掩埋实验中埋藏更少的大理石，在高架十字迷实验（EPM）中花费更多时间在开放臂上。同时，重新激活这些神经元未引发类似幻觉的头部抽搐行为，表明抗焦虑效果可以与迷幻药的幻觉效应相分离。进一步的实验还发现，这种抗焦虑行为的再现依赖于最初 5-HT2AR 的激活，因为使用 5-HT2AR 拮抗剂可完全阻止这一效应。

抗焦虑与幻觉效应分离

实验进一步证明，迷幻药通过激活特定的神经元网络实现抗焦虑效果，而这一网络的活动与幻觉效应无关。这为开发只具备治疗效果但无幻觉副作用的新型药物提供了可能性。这一发现也与近期非致幻性迷幻药类似的研究一致，进一步支持了抗焦虑和幻觉效应可能由大脑中不同的神经回路和分子机制调控的假设。

总结

这项研究深入揭示了迷幻药 DOI 的作用机制，发现其抗焦虑效果来源于前额叶皮层中特定神经元网络的激活，而这种效应可以与幻觉作用分离。通过光遗传学手段重新激活这些神经元，科学家成功再现了迷幻药的抗焦虑效果，同时避免了幻觉副作用。这一发现为开发更加安全有效的精神疾病治疗药物提供了重要的科学依据，同时也为深入理解迷幻药的神经回路机制开辟了新视野。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0666

撰文｜Coral

责编｜Asher

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