Science | 熬夜党注意了！深夜感觉饿，竟是肝脏在"捣乱"

文摘 2024-11-11 22:56 美国

每个人都有自己的"生物钟"，它让我们知道什么时候该睡觉，

什么时候该吃饭。

但现代社会的快节奏生活，经常打乱我们的生物钟：倒时差、夜班工作、深夜加班，这些都会让我们的饮食规律变得混乱。有趣的是，科学家发现这种混乱的饮食习惯往往会导致肥胖，但具体是什么原因，一直是个谜。

最近，科学家们发现了一个令人惊讶的现象：原来肝脏和大脑之间存在着秘密的"对话"。就像指挥家指挥交响乐一样，这种对话帮助我们的身体维持正常的饮食节奏。当这种"对话"被打断时，我们就容易在不该吃饭的时候感到饥饿，这可能就是很多人因为作息不规律而发胖的原因。

2024年11月8日，美国宾夕法尼亚大学等研究团队在 Science 期刊发表了一篇题为《肝脏迷走神经传入纤维传递依赖生物钟的信号来调节昼夜节律性进食》的研究论文。研究发现肝脏通过迷走神经传递生物钟信号来调节进食行为，这一发现为治疗因生物钟紊乱导致的肥胖提供了新思路。简单来说，肝脏就像我们身体里的生物闹钟，它通过迷走神经这条"热线电话"告诉大脑什么时候该吃饭、什么时候该休息，但当我们作息不规律时，这个"闹钟"就会失灵，导致在不该吃饭的时候也感到饿，从而引起肥胖。

研究团队通过基因工程手段特异性地敲除小鼠肝细胞中的生物钟基因（REV-ERBs或BMAL1），并结合手术切断肝迷走神经或者选择性消融迷走神经传入纤维，研究肝脏生物钟异常如何通过迷走神经影响进食行为。同时，研究人员还采用高脂饮食饲养方式，验证切断肝迷走神经对预防饮食导致的进食节律紊乱和肥胖的作用。

肝脏生物钟失调引发全身代谢变化

研究团队首先通过腺相关病毒介导的基因编辑技术（AAV8-TBG-Cre）特异性地敲除了小鼠肝细胞中的REV-ERBs基因。结果显示，在肝脏中Nr1d1和Nr1d2（编码REV-ERBα和β蛋白的基因）的表达水平在其正常高峰期（ZT4-10）几乎完全消失。这种基因敲除导致小鼠24小时总进食量显著增加，并且在光照期（正常应该休息的时期）的进食比例明显升高。值得注意的是，尽管进食模式发生改变，但是在实验的4周内，这些小鼠的体重并未出现显著变化，这可能与其氧气消耗量（VO2）的代偿性增加有关。

下丘脑和迷走神经节的基因变化

肝脏生物钟的紊乱意外地影响了下丘脑弓状核的基因表达节律。研究发现，在肝脏特异性REV-ERBs敲除（HepDKO）小鼠中，有105个基因的表达节律发生改变。特别是，促进食欲的神经肽（AgRP和NPY）表达变化不明显，但抑制食欲的神经肽（POMC和CART）在ZT22时段的表达显著降低。同时，在迷走神经节中发现有522个基因的表达节律被打乱，这表明肝脏生物钟的紊乱通过迷走神经影响了中枢神经系统的基因表达。

迷走神经切断预防进食紊乱

为了验证迷走神经在传递肝脏生物钟信号中的作用，研究人员进行了肝迷走神经切断（HVx）实验。结果显示，HVx能够有效预防HepDKO导致的进食节律紊乱。与假手术组相比，HVx组HepDKO小鼠的总进食量降低，且光照期的进食比例恢复正常。类似地，当研究人员敲除肝细胞中另一个关键的生物钟基因BMAL1时，也观察到相似的结果，表明这种效应是由肝脏生物钟紊乱引起的，而不是特定基因的作用。

选择性消融传入纤维

为了进一步确认迷走神经传入信号的重要性，研究人员通过向肝门静脉注射rgAAV-hSyn-Cre病毒，同时向迷走神经节双侧注射Cre依赖的caspase病毒，选择性地消融了迷走神经传入纤维。结果表明，这种选择性消融同样能够预防HepDKO导致的进食行为异常，这一发现进一步证实了迷走神经传入纤维在传递肝脏生物钟信号中的关键作用。

高脂引起的代谢紊乱

在验证了迷走神经在传递生物钟信号中的作用后，研究人员进一步探讨了HVx对高脂饮食导致的代谢紊乱的影响。实验结果显示，经过12周的60%高脂饮食后，HVx组小鼠的体重增加显著低于对照组。同时，HVx组小鼠在光照期的进食比例降低，产热量增加，活动量提高。这些结果表明，切断肝迷走神经可以有效预防高脂饮食导致的进食节律紊乱和体重增加。此外，高脂饮食导致的肝脏生物钟基因表达紊乱也被证实，这为迷走神经切断的保护机制提供了分子基础。

总结

这项研究揭示了肝脏通过迷走神经向大脑传递生物钟信号，从而调节进食行为的新机制。这一发现为治疗因生物钟紊乱（如倒时差、轮班）导致的代谢疾病提供了新的治疗靶点。特别是在预防和治疗与饮食失调相关的肥胖方面，选择性调节肝迷走神经活性可能成为一种新的治疗策略。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn2786

撰文｜Coral

责编｜Asher

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