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导语：为什么有些人补充维生素D对骨骼健康似乎收效甚微？这一难题的答案藏匿于我们的基因之中。最新的一项研究通过深入探索血清维生素D水平与骨密度之间的遗传联系，回答了为什么维生素D对不同人群的骨骼健康影响各异，为骨质疏松症的个性化治疗提供了潜在的遗传靶点。
骨质疏松与维生素D的纠葛：遗传学解锁关键谜团
骨质疏松症，这个以骨密度降低和骨微结构破坏为特征的疾病，对全球近五分之一的人口构成健康威胁。在防治骨质疏松症的众多研究中，维生素D的作用一直备受关注。血清中的25-羟维生素D（25OHD）作为维生素D的主要循环形式，对钙和矿物质平衡、骨塑形和骨重建起着至关重要的作用。然而，尽管数十年来的研究不断，血清25OHD与骨密度（BMD）之间的关系仍然不明确。一些观察性研究表明，较低的血清25OHD水平与骨密度降低有关，但其他研究却未能发现这种联系。在临床实践中，这种不一致的证据使得维生素D补充作为降低骨质疏松症和骨折风险的策略的有效性备受争议。
孟德尔随机化（MR）研究作为一种新兴的方法，尝试利用遗传变异作为工具变量，来评估血清25OHD与BMD之间的因果关系。尽管已有几项MR研究试图阐明这种关系，但结果并不一致。大多数研究未能发现显著的关联，甚至有研究报告显示血清25OHD对估算跟骨骨密度（eBMD）有负面影响。有学者指出，这些研究受限于样本量小、工具变量数量有限，可能缺乏足够的统计能力。此外，现有研究往往忽视了性别和年龄的特异性效应，一些观察性研究表明这些因素可能对血清25OHD与BMD的关系产生显著影响。更重要的是，目前的MR研究没有考虑肥胖（如BMI）的调整，而肥胖是影响骨密度的一个重要混杂因素。
2024年10月，四川大学华西公共卫生学院姜侠教授与樊萌语教授研究团队在Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism发表了一篇题为“Shared Genetic Architecture and Causal Relationship between Serum 25-Hydroxyvitamin D and Bone Mineral Density”的研究，利用英国生物银行（UK Biobank）的大规模数据，以及针对欧洲个体进行的血清25OHD和eBMD的全基因组关联研究（GWAS）数据，系统地探索了血清25OHD和eBMD之间的遗传联系。这项研究不仅量化了血清25OHD和eBMD之间的全球和局部遗传相关性，还通过一系列先进的遗传学方法，全面检查了两者之间的遗传相关性、因果关系、多效性位点和共享基因-组织对。这些发现为理解血清25OHD和eBMD之间的复杂生物学途径提供了宝贵的见解，并可能为骨质疏松症的预防和治疗开辟新的途径。
跨学科研究设计：基因与环境的交织探索
本研究是一项利用英国生物银行（UK Biobank）队列和全基因组关联研究（GWAS）数据的观察性研究，旨在系统阐明血清25OHD与估算跟骨骨密度（eBMD）之间的共享遗传结构。研究纳入了417,580名欧洲血统个体的血清25OHD数据和426,824名个体的eBMD数据，通过全基因组跨性状设计，深入探讨了两者的遗传相关性和因果关系。主要评价指标为血清25OHD水平与eBMD之间的遗传相关性，次要指标包括多态性单核苷酸（SNPs）的因果效应分析和基因-组织对的重叠（图1）。
图1 总体研究设计流程
血清维生素D与骨密度：遗传学的深刻洞见
血清25-羟维生素D水平与骨密度的遗传联系：男性和老年人群的因果关联
研究结果显示，在整体人群中，血清25OHD与eBMD之间并未发现全球遗传相关性（rg: −0.001,P: 0.95），但在局部基因组区域5p11-5q11.9却观察到了显著的遗传信号。这一区域含有之前已报道的血清25OHD和eBMD相关位点，表明这一特定区域可能蕴含着两个性状共有的生物学基础（图2）。
图2 血清25-羟基维生素D与估计脚跟骨矿物质密度的局部遗传相关性
性别和年龄特异性的因果效应：男性和老年人群的积极影响
进一步的MR分析发现，性别和年龄在25OHD与eBMD关系中具有调节作用。在整体人群中，遗传预测的血清25OHD水平与eBMD之间没有发现因果关联（β: 0.003,95%CI: −0.04～0.03,P: 0.93），但在男性中却发现了积极的因果效应（β: 0.005,95%CI: 0.00～0.01,P: 0.03），同样，在65岁及以上的老年人群中也观察到了积极效应（β: 0.009,95%CI: 0.00～0.02,P: 0.01，图3）。这表明，在特定人群，如男性和老年人中，提高血清25OHD水平可能有助于改善骨密度，从而降低骨质疏松症的风险。
图3 血清25-羟基维生素D与骨密度的因果关系
多效性位点的发现：揭示共享遗传基础
研究还发现，49个影响血清25OHD和eBMD之间存在多效性单核苷酸多态性（SNPs），其中4个为新发现的SNPs。这些多效性位点涉及的基因在多个组织中表达，特别是在神经系统、消化系统、外/内分泌系统和心血管系统中富集。例如，位于5p11-5q11.9区域的SNP rs2737252（PPLEIO: 8.69×10^-97）映射到了蛋白编码基因TRPS1，而SNP rs117363662（PPLEIO: 3.17×10^-81）位于基因CALCB附近（图4）。这表明，血清25OHD和eBMD之间可能存在共享的遗传基础。
图4 血清25-羟基维生素D与估计足跟骨密度之间共享基因的蛋白质-蛋白质相互作用网络
基因-组织对的重叠：揭示分子机制
通过转录组关联研究（TWAS），研究人员发现了48个血清25OHD和eBMD共有的基因，这些基因在上述组织系统中发挥作用，揭示了两个性状之间可能共享的复杂的分子机制。这些基因的发现不仅为理解25OHD和eBMD的分子基础提供了新的视角，也为未来骨质疏松症的预防和治疗策略提供了潜在的靶点。这些结果在内分泌学领域具有重要的临床和学术价值，为实现骨质疏松症的精准防治提供了新的科学依据。
总结：遗传学提供骨质疏松防治的潜在靶点
本研究通过大规模的遗传学分析，揭示了血清25OHD与eBMD之间的局部遗传相关性和潜在的因果关系，特别是在男性和老年人群中。这一发现为骨质疏松症的性别和年龄特异性治疗提供了新的线索。此外，识别出的多效性位点和基因-组织对为未来药物开发和治疗靶点的确定提供了重要信息。与现有文献相比，本研究的独特之处在于其在性别和年龄分层中发现的血清25OHD与eBMD之间的因果效应，以及在遗传层面上对两者关系的深入解析，为骨质疏松症的预防和治疗提供了新的科学依据。
参考文献
SHA L, ZHANG L, ZHAO X, et al. Shared Genetic Architecture and Causal Relationship between Serum 25-Hydroxyvitamin D and Bone Mineral Density[J]. J Clin Endocrinol Metab. 2024 Oct 21: dgae738. DOI: 10.1210/clinem/dgae738.
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编辑：连翘
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