今天的CGT发展，就像90年代的抗体疗法一样，令人振奋，但其广泛应用仍需突破科学本身的难题，同时还需要与投资者、监管机构等多方密切合作。
从尝试，失败，到尝试，从小有热浪，倏然冷却，到持续爆发，CGT是新兴生物技术疗法和高值产品最具典型意义的代表。惊喜在于，CGT还是一片蓝海市场，同靶点疗法仍有很大的迭代机遇；但疑惑在于，未来的创新方向，到底哪一个能走通？2024年，希望与失望并存，放眼全球市场，有人在五年内跑通了商业化闭环，并在强力冲击“重磅炸弹”；也有人因市场难以打开，无奈拖累着整个企业的运营。近期，CGT国际合作平台长期搭建者——金斯瑞生物科技集团在英国伦敦成功举办了其全球产业论坛的欧洲首秀，论坛以“Unlock the Full Potential of Cell and Gene Therapies”为主题，汇聚了全球多位CGT领域顶尖专家，首个成功出海的传奇生物首席执行官黄颖、邦耀生物首席执行官郑彪等业界资深人士、投资人，共论行业破局之道，解码未来。![]()
全球细胞基因治疗领域的学术界、投资界和企业界领军人物齐聚论坛论坛上，国际细胞与基因治疗学会主席、新晋国际细胞与基因治疗学会主席、Kiji Therapeutics 首席执行官Miguel Forte，原宾大教授、基因治疗领域领军性人物、Gemma Biotherapeutics 总裁兼首席执行官James Wilson分别发表主旨演讲；四大互动环节从研发、生产、投资等多重视角共论行业出路，包括三场圆桌对话：“细胞治疗的技术创新与前沿突破”“基因疗法与mRNA疫苗研发的最新进展”“细胞与基因疗法开发及生产中的CMC挑战”，以及一场题为“投资者洞见：细胞与基因治疗的未来展望”的炉边会谈。![]()
金斯瑞集团轮值CEO邵炜慧女士发表开幕致辞自2020年首次在JPM大会亮相以来，金斯瑞全球产业论坛已在推动CGT发展中产生了深远影响。金斯瑞集团轮值CEO邵炜慧在为本次论坛致开幕辞时说：“在这个论坛中，我们深刻感受到了CGT的每一项进步和每一份努力，都是为了更好地满足患者需求。”而本次论坛，几乎回答了时下所有备受关注的疑惑点，所有问题都指向一个核心：CGT要从小众、专业化疗法转变为多个疾病领域的主流疗法，究竟还需要什么条件？CGT，中国目前最接近国际领先水平、最具爆发力的新兴生物技术领域之一，在全球也带来了长时间的药物创新、投融资并购热潮。目前，超40种CGT疗法已获FDA批准，从CAR-T产品陆续上市，到基因编辑疗法和TIL疗法的全球首批，获批产品数目的明显改变和多元化，是CGT行业快速发展的关键印证。商业化路径也陆续跑通。细胞疗法Yescarta、治疗SMA的基因疗法Zolgensma均已成为“10亿美元分子”；强生/传奇生物西达基奥仑赛在今年前三季度卖出6.29亿美元，有望在年底冲击10亿美元。但要让CGT成为肿瘤、罕见病、自免等疾病领域的主流疗法，凭现在的经验还远远不够。Atara Biotherapeutics董事会主席Pascal Touchon认为，促成一大新兴技术转化为主流疗法应用，通常需要25年时间。“抗体、ADC、核药，也都未在五年内真正成为主流。”这是一场对耐力的极致考验赛，过程中需要资金、技术迭代和生态支持。多位嘉宾这样认为，在研发端，需要重塑定位，精细化扩大目标群体范围，探索可扩展性。一是，扩大适应证人群，从末线向前线前移，从血液瘤走向实体瘤，从肿瘤迈向自免、抗慢性感染、器官移植和抗衰老等非肿瘤疾病领域。二是，探潜体内CAR-T细胞治疗可能性。黄颖在会上透露，传奇生物目前也有相关的研究项目，目标是在明年实现第一位患者用药。![]()
“细胞治疗的技术创新与前沿突破”圆桌讨论现场- 基因递送载体创新，除了病毒载体（如AAV）外，非病毒载体（如外泌体、脂质纳米颗粒LNP）因其良好的生物相容性和更大的基因递送潜力而受到关注。
- 新型基因编辑工具的开发。“基因编辑工具正朝着更安全、更精准的方向发展。但无论是双链 DNA 还是单链 DNA，效率都很低，且存在毒性问题，如何将其从实验室规模扩大到商业化制造规模，开发出尽可能最安全、毒性最小的方法，是目前的发展趋势。”阿斯利康资深科学家 Deividas Pazeraitis 表示。
- CAR分子结构的优化：CAR-T细胞技术已经从第一代发展到第五代，第五代CAR-T细胞技术壁垒较高，但有望实现无个体限制和规模化生产。
- 核酸类药物的发展：如siRNA、mRNA疫苗等，因其研发周期短、效果持久等优点而备受关注。
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“基因疗法与mRNA疫苗研发的最新进展”圆桌讨论现场四是，自体CAR-T制备繁琐，周期长，生产放量困难，制备周期长达2-3周，工艺复杂，无法规模化，科技型和时效性差，所以接下来几年CGT的方向或将继续着力于开发通用型异体细胞疗法（同种异体）。但开发通用型异体细胞疗法，也有其本身的不确定性所在，如输入患者的异体细胞可能对宿主进行攻击，人体自身免疫限制可能被宿主的免疫细胞识别并消灭，限制其抗肿瘤活性；输注异体CAR-T细胞对患者身体来说是不小的治疗负担；细胞来源与质量控制，相关伦理等问题，同样不能忽视。另外，其他方式的创新探索也都存在一定的风险和难题。如向实体瘤的迈步中，如何打破靶点局限性，成为与会嘉宾眼中一大关键的问题。实际上，与血液瘤的靶点大多单一且具有特异性不同，实体瘤中肿瘤特异性抗原较少，目前发现的肿瘤高表达的抗原多为肿瘤相关抗原（TAA），安全性问题有待解决。会上，Miguel Forte感慨，“15年前第一次进入CGT领域时，就觉得CGT代表着一场革命。”他看到了这一行业在逐步演变，治疗剂量、治疗效果以及成本等都发生了变化。但真正去解锁潜力，仍旧是一件极不容易的事。CGT领域，尤其是基因疗法，得生产制造者得天下。“如果你看看在美国销售的自体CAR-T疗法，其每个疗程的价格都在50万美元左右，部分原因是我们在制造上花费了很多钱。”黄颖表示。不得不提，生产阶段的成本问题尤为凸显，这与生产技术工艺效率等息息相关。“我们仍在使用10年前、15年前的烧瓶、培养袋。”Ori Biotech 首席执行官兼执行董事 Jason Foster感慨。所以当下，CGT行业亟需在制造端进行更多的技术创新和生产工艺迭代，推进自动化生产，以帮助更快开发产品，缩短临床时间，降低扩展到商业化阶段的风险，最终创造广泛的可及性。Miguel Forte同样感受到，现在谈生产制造，谈CMC，相关话题占据了CGT产品讨论的70%以上。“因此，要确保我们能够利用与产品开发相关的技术，尽可能加速研发，采用替代方法，真正改善工艺中的技术元素，使其更便宜、更快、更便捷、更贴近患者。”![]()
“细胞与基因疗法开发及生产中的CMC挑战”圆桌讨论如在同种异体细胞疗法的创新上，Atara Biotherapeutics董事会主席Pascal Touchon在会上分享道，他们使用来自供体细胞库构建的同种异体细胞疗法，可在3天内实现产品交付。根据剂量大小，这类产品的成本将能降低为每剂量3000到5000美元之间，一旦进入商业化阶段，将大大提升患者的可及性。值得注意的是，通用型CAR-T疗法可以实现批量化生产，其成本会远低于定制化的自体CAR-T，有望实现从昂贵的的个体定制到货架药物的跨越。邦耀生物的首席执行官郑彪补充道；“根据我们的经验，如果实现完全自动化，单一供体就能生产几千个疗程，生产过程类似于抗体生产，采用集中化生产模式会非常稳定标准化。此外，因为这是即用型的，就像其他即用型产品一样，还可以被运输到任何地方并储存。”除了技术创新，提升CGT生产工艺的先进性也至关重要，因为工艺流程优化、原材料使用、生产时间控制、自动化程度、成功率、质量检测可靠性等均会影响到药物的最终成本。探索自动化生产体系，从传统研发生产到逐步赋予连续化、数字化和智能化，是解决现有生产制造难题的另一大关键。Jason Foster分享了一组数据，其领导开发的自动化平台IRO可以将生产成本降低一半，将设施的生产量提高10倍，并将不合格率从20%降到5%。效率显而易见。Jason Foster 认为：“即使将产品价格降到零，也不一定能治疗更多的患者，因为产能受限。”另在未来，随着CGT应用向自免等疾病领域深入，患者体量会更大，叠加向前线治疗的过渡，产能瓶颈，或持续将是一大硬伤。“必须抓紧时间增加供应和产能。”黄颖强调，“我们正在显著增加供应，目标是到明年年底达到10000剂”。其次，黄颖表示，“要缩短所谓的‘通气时间’，以便患者可以在短时间内获得药物。”细胞治疗产品的生产工艺本身复杂，细胞制造过程时间越长，涉及的操步骤越多，新生细胞的效力就越低。有证据表明，在1-3 天内制造的 CAR-T 细胞产品进入人体，其活性会优于在9天及更长时间内制造的产品。不过，不得不提，生产端的优化与改变，都离不开高端技术人才和资金方面的支持，也离不开CDMO的助力。数位与会嘉宾强调，要选择能赋能降本增效的CDMO企业，能更快地推进产品进入市场。成为一大主流疗法，最关键的一点是，攻克全球可及性问题。但作为高值疗法的代表，CGT疗法的可及性探索、商业化探索，注定是长期的战役。
James Wilson在会上分享道，他曾创办8家公司，并与4家制药公司合作，但都曾在商业化过程面临过阻碍。
经过多年探索，他从自身经验出发，提出了一系列策略以推动基因疗法的成功应用。他认为，应重点关注以生物标志物为终点的致命性、精神类疾病，把各类资源整合到一个平台上，以降低临床试验成本和加快试验进度，并强调需开发适合罕见病的商业模式，认为患者倡导和社交媒体对推动药物可及性和提升公众认知很重要，关注报销机制及在创新与卫生主管部门资源利用间取得平衡也很关键。
另外，James Wilson团队启动了一项名为“项目愿景”的计划，这个计划不仅为高收入国家制定治愈性治疗的商业案例，也会探讨如何为那些难以负担的国家提供治疗机会。“我们在追求的战略是，基因药物公司致力于开发最佳药物，并通过创新的商业模式提供全球可及性，建立一个由政府机构组成的国际联盟，以简化和协调基因药物的审查和批准。”James Wilson表示。
像James Wilson团队多年探索CGT疗法落地路径的人，实际还有很多。
在探索过程中，一家创新企业要承受的压力无疑是很大的。这一探索过程离不开企业研发途中失败后再战的勇气，也离不开前瞻性的调研和思考。企业在开发CGT新产品时，应提前通过不同市场调研，了解市场需求差异化和当地愿意为之支付的价格，再对应制定合理的目标。同时，明确试验规划节点，与监管机构提早沟通。
同时，企业要理性看待成本问题，充分理解与成本相关的核心价值，在承担细胞疗法的复杂性、技术风险和成本的同时，始终要意识到CGT疗法不可替代的科研价值、临床价值、商业价值和社会意义。同时，加速推动技术落地，转化成实际应用，跑通商业逻辑，获得良性循环，继续反哺研发。
除了企业端，近年来，政策、监管、投资者、科研人员等，也都在合力构建CGT的创新生态，致力于打通研发端、生产端和支付端。
尤其在支付环节，国内外都在探索更好的创新支付模式。国际上，目前已建立了Payment for Performance (P4P，一种按疗效结果付费的方式），CED(有条件暂时纳入报销)等创新支付方式。不过，全球范围内的医疗保险和报销体系尚未充分适应CGT疗法的高成本特性。因此，业内还需要加强与国际医疗保险机构的合作，推动建立针对CGT疗法的专门支付和报销机制。
总的来说，打通CGT研发端、生产端和支付端，还需要政策、人才、资源、资金、战略、模式的合力。技术在飞快发展，但与之对应地，整个产业链和生态需尽快做好充分的准备。唯有产业各方做足准备，才能更好进行全面协同。引领创新不一定是下游引领上游，也可能是上游的一些突破引领下游，整个产业一同创新发展，才有可能更好去推动CGT成为真正的主流。
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