轴手性联芳基化合物应用广泛，是许多天然产物、生物活性分子、手性配体和催化剂的核心骨架。近年来，化学催化不对称合成轴手性联芳基化合物取得了飞速的发展，但生物催化不对称合成该类化合物的方法还比较有限。近日，中国医学科学院/北京协和医学院医药生物技术研究所付海根课题组发展了一种新的基于动态动力学拆分（DKR）亚胺还原酶（IRED）催化的高效不对称合成轴手性联芳基化合物方法。该酶催化动态动力学拆分方法的关键在于利用构型不稳定中间体N,O-缩醛桥联化合物4促进亚胺中间体消旋化，再串联高度立体选择性的亚胺还原酶来获得轴手性联芳基产物2。
作者以消旋联芳基羟基醛6a和苄胺7a为模板底物，通过筛选一系列野生型亚胺还原酶（IRED），找到了一个S-IRED-Ss能够以35%的产率和94:6的er值得到(S)-型轴手性联芳基氨基醇8。随后采用定向进化策略，获得了一个S-IRED-Ss-M11突变体可高效、高立体选择性地催化模板反应得到8（97%，97:3 er），且该反应可以用粗酶冻干粉放大到1.0 mmol规模（77%，97:3 er，234 mg）。
在S-IRED-Ss-M11突变体催化下，该反应具有较广的胺谱，多种芳基取代的苄胺均可很好地与底物6a发生反应，得到高产率和高立体选择性的轴手性产物，但是对于二级胺或芳香胺则不太兼容。同时，S-IRED-Ss-M11可接受在醛芳环上各类取代的联芳基酚醛为底物，得到相应的轴手性联芳基氨基醇产物，但在该醛芳环上进行二甲基或萘基取代则耐受性较差。此外，在底物酚环的不同位置添加各类取代基团也可很好地被该酶接受。
最后，作者采用分子动力学（MD）模拟对S-IRED-Ss-M11进行研究，虽然S-IRED-Ss-M11突变体相对野生型酶未观察到明显的构象变化，但其辅酶NADPH 的C4原子到亚胺中间体(S)-33 的C8原子之间的距离和结合均更利于氢负转移的发生。另外，对于M11突变体，潜在质子供体Y169上酚氧原子与底物(S)-33的氮原子之间的距离比相应的野生型酶更短，有利于最后质子化步骤。
总结，本研究采酶催化动态动力学拆分策略，利用亚胺还原酶对底物的泛杂性和定向进化对蛋白进行改造，实现了轴手性联芳基化合物的不对称合成，拓展了酶催化可及空间。
论文信息
Atroposelective Synthesis of Axial Biaryls by Dynamic Kinetic Resolution Using Engineered Imine Reductases
Xinyue Hao, Zhuangfei Tian, Zhouchang Yao, Dr. Tienan Zang, Shucheng Song, Prof. Liang Lin, Tianzhang Qiao, Dr. Ling Huang, Prof. Haigen Fu
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202410112
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