北京时间10月7日，“2024年诺贝尔生理学或医学奖”获奖名单揭晓。瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）的诺贝尔大会宣布，将该奖项授予美国马萨诸塞大学医学院（University of Massachusetts Medical School）的维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和美国哈佛医学院（Harvard Medical School）的加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们发现了microRNA及其在转录后基因调控中的作用。
发现 microRNA 及其在转录后基因调控中的作用
今年的诺贝尔奖授予两位科学家，以表彰他们发现了调控基因活动的基本原理。
储存在染色体中的信息可以比作我们体内所有细胞的说明书。每个细胞都含有相同的染色体，因此每个细胞都含有完全相同的基因组和完全相同的指令集。然而，不同类型的细胞（如肌肉细胞和神经细胞）具有非常不同的特征。这些差异是如何产生的？答案在于基因调控，它允许每个细胞只选择相关的指令。这确保了每种细胞类型中只有正确的基因组处于活跃状态。
Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 对不同细胞类型的发育方式很感兴趣。他们发现了 microRNA，这是一类在基因调控中起关键作用的新型微小 RNA 分子。他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，事实证明，这种原理对包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码了超过一千个 microRNA。他们的惊人发现揭示了基因调控的一个全新维度。事实证明，microRNA 对生物体的发育和功能至关重要。
今年的诺贝尔奖重点关注细胞中用于控制基因活动的重要调节机制的发现。遗传信息通过转录过程从 DNA 流向信使 RNA (mRNA)，然后流向细胞机制进行蛋白质生产。在那里，mRNA 被翻译，从而根据 DNA 中存储的遗传指令制造蛋白质。自 20 世纪中叶以来，一些最基本的科学发现解释了这些过程的工作原理。
我们的器官和组织由许多不同类型的细胞组成，所有细胞的 DNA 中都存储着相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞表达着独特的蛋白质组。这是怎么可能的呢？答案在于基因活动的精确调节，以便只有正确的基因组在每种特定的细胞类型中活跃。这使得肌肉细胞、肠细胞和不同类型的神经细胞能够发挥其专门的功能。此外，必须不断微调基因活动，以使细胞功能适应我们身体和环境的变化。如果基因调控出现问题，就会导致严重的疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫。因此，了解基因活动的调控几十年来一直是一个重要的目标。
遗传信息从 DNA 流向 mRNA 再流向蛋白质。我们体内所有细胞的 DNA 中都存储着相同的遗传信息。这需要精确调节基因活性，以便只有正确的一组基因在每种特定细胞类型中处于活性状态。© 诺贝尔生理学或医学奖委员会。插图：Mattias Karlén
对小蠕虫的研究带来了重大突破
20 世纪 80 年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是Robert Horvitz实验室的博士后研究员，Horvitz 与Sydney Brenner和John Sulston共同获得了 2002 年的诺贝尔奖。在 Horvitz 的实验室中，他们研究了一种相对不起眼的 1 毫米长的蛔虫，秀丽隐杆线虫。尽管体型很小，秀丽隐杆线虫却拥有许多特殊的细胞类型，例如神经细胞和肌肉细胞，这些细胞在更大、更复杂的动物中也有发现，这使它成为研究多细胞生物组织如何发育和成熟的有用模型。Ambros 和 Ruvkun 对控制不同遗传程序激活时间的基因很感兴趣，这些基因可确保各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了两种突变的蠕虫菌株 lin-4 和 lin-14，这两种菌株在发育过程中表现出遗传程序激活时间的缺陷。获奖者想要识别出突变的基因并了解其功能。Ambros 此前曾证明 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的负调节因子。然而，lin-14 活性是如何被阻断的尚不清楚。Ambros 和 Ruvkun 对这些突变体及其潜在关系很感兴趣，并着手解决这些谜团。
(A) 秀丽隐杆线虫是一种有用的模型生物，可用于了解不同细胞类型如何发育。(B) Ambros 和 Ruvkun 研究了 lin-4 和 lin-14 突变体。Ambros 已证明 lin-4 似乎是 lin-14 的负调节因子。(C) Ambros 发现 lin-4 基因编码了一种微小 RNA，即 microRNA，它不编码蛋白质。Ruvkun 克隆了 lin-14 基因，两位科学家意识到 lin-4 microRNA 序列与 lin-14 mRNA 中的互补序列相匹配。© 诺贝尔生理学或医学奖委员会。插图：Mattias Karlén
博士后研究结束后，维克多·安布罗斯在哈佛大学新成立的实验室中分析了 lin-4 突变体。系统地绘制图谱使该基因得以克隆，并获得了意想不到的发现。lin-4 基因产生了一种异常短的 RNA 分子，该分子缺乏蛋白质生产代码。这些令人惊讶的结果表明，来自 lin-4 的这种小 RNA 负责抑制 lin-14。这可能是如何起作用的？
与此同时，加里·鲁夫昆在麻省总医院和哈佛医学院新成立的实验室中研究了 lin-14 基因的调控。与当时已知的基因调控功能不同，鲁夫昆表明，lin-4 不会抑制 lin-14 的 mRNA 生成。这种调控似乎发生在基因表达过程的后期，通过停止蛋白质生成来实现。实验还揭示了 lin-14 mRNA 中有一个片段是 lin-4 抑制 lin-14 mRNA 所必需的。两位获奖者比较了他们的发现，并取得了突破性发现。短 lin-4 序列与 lin-14 mRNA 关键片段中的互补序列相匹配。安布罗斯和鲁夫昆进行了进一步的实验，表明 lin-4 microRNA 通过与其 mRNA 中的互补序列结合来关闭 lin-14，从而阻止 lin-14 蛋白质的产生。一种由一种以前未知的 RNA 类型 microRNA 介导的基因调控新原理被发现了！该研究结果于 1993 年以两篇文章的形式发表在《细胞》杂志上。
最初，科学界对发表的研究结果几乎保持了沉默。尽管研究结果很有趣，但这种不寻常的基因调控机制被认为是秀丽隐杆线虫的特殊之处，可能与人类和其他更复杂的动物无关。这种看法在 2000 年发生了改变，当时 Ruvkun 研究小组发表了他们发现的另一种由 let-7 基因编码的 microRNA。与 lin-4 不同，let-7 基因高度保守，存在于整个动物界。这篇文章引起了人们的极大兴趣，在随后的几年里，人们发现了数百种不同的 microRNA。今天，我们知道人类有超过 1000 种不同 microRNA 的基因，并且 microRNA 的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。
Ruvkun 克隆了 let-7，这是第二个编码 microRNA 的基因。该基因在进化过程中是保守的，现在人们知道，microRNA 调控在多细胞生物中是普遍存在的。© 诺贝尔生理学或医学奖委员会。插图：Mattias Karlén
除了绘制新的 microRNA 外，多个研究小组的实验还阐明了 microRNA 的产生机制，以及它们如何被递送到受调控 mRNA 中的互补靶序列。microRNA 的结合会导致蛋白质合成受抑制或 mRNA 降解。有趣的是，单个 microRNA 可以调控许多不同基因的表达，反过来，单个基因也可以受多个 microRNA 调控，从而协调和微调整个基因网络。
产生功能性 microRNA 的细胞机制也用于在植物和动物中产生其他小 RNA 分子，例如作为保护植物免受病毒感染的手段。2006年诺贝尔奖获得者Andrew Z. Fire和Craig C. Mello描述了 RNA 干扰，即通过向细胞中添加双链 RNA 来灭活特定的 mRNA 分子。
具有重要生理意义的微小RNA
微RNA 基因调控机制最早由 Ambros 和 Ruvkun 发现，已经存在了数亿年。这一机制使得越来越复杂的生物得以进化。我们从基因研究中得知，没有微RNA，细胞和组织就无法正常发育。微RNA 的异常调控可能导致癌症，在人类中已发现编码微RNA 的基因发生突变，导致先天性听力丧失、眼部和骨骼疾病等疾病。微RNA 生成所需的一种蛋白质发生突变会导致 DICER1 综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与各种器官和组织的癌症有关。
Ambros 和 Ruvkun 在小型蠕虫秀丽隐杆线虫中取得的开创性发现是出乎意料的，并揭示了基因调控的新维度，这对所有复杂的生命形式都至关重要。
microRNA 的开创性发现是出乎意料的，揭示了基因调控的新维度。© 诺贝尔生理学或医学奖委员会。插图：Mattias Karlén
主要出版物
Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. 秀丽隐杆线虫异时基因 lin-4 编码与 lin-14 反义互补的小 RNA。Cell。1993 ；75(5):843-854。doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y
Wightman B, Ha I, Ruvkun G. lin-4 对异时性基因 lin-14 的转录后调控介导秀丽隐杆线虫的时间模式形成。Cell。1993 ；75(5):855-862。doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4
Pasquinelli AE、Reinhart BJ、Slack F、Martindale MQ、Kurodak MI、Maller B、Hayward DC、Ball EE、Degnan B、Müller P、Spring J、Srinvasan A、Fishman M、Finnerty J、Corbo J、Levine M、Leahy P、Davidson E、Ruvkun G。let-7 异时调节 RNA 的序列和时间表达的保守性。《自然》。2000；408(6808)：86-89。doi：10.1038/35040556
Victor Ambros于 1953 年出生于美国新罕布什尔州汉诺威。1979 年，他获得麻省理工学院 (MIT) 博士学位，并于 1979 年至 1985 年期间从事博士后研究。1985 年，他成为哈佛大学 (哈佛大学) 首席研究员。1992 年至 2007 年，他担任达特茅斯医学院教授，现担任马萨诸塞州伍斯特市马萨诸塞大学医学院 Silverman 自然科学教授。
Gary Ruvkun1952 年出生于美国加利福尼亚州伯克利。1982 年获得哈佛大学博士学位。1982 年至 1985 年，他在马萨诸塞州剑桥市的麻省理工学院 (MIT) 担任博士后研究员。1985 年，他成为麻省总医院和哈佛医学院的首席研究员，现为哈佛医学院遗传学教授。
