线性伯胺是许多工业和精细化学品生产中的重要中间体和产品。传统的伯胺合成方法往往涉及醇的胺化、酮或醛的还原胺化，或腈的还原，这些方法通常产生伯胺、仲胺和叔胺的混合物，分离过程复杂且成本高昂。相比之下，氢氨甲基化是一种替代技术，可以通过顺序的氢甲酰化和还原胺化直接将烯烃转化为伯胺。然而，这一过程面临着选择性差、过度烷基化等挑战。为了解决这些问题，研究者们开发了双金属催化体系，但仍未能高效合成线性伯胺。本文通过选择合适的有机过渡金属催化剂和转氨酶，成功避免了过度烷基化，实现了从烯烃到线性伯胺的高效转化，展示了该方法在顺序和串联反应中的潜力（图1）。
野生型ω-转氨酶（WT-VfTA和WT-CvTA）已知可以催化己醛和壬醛与(S)-甲基苯丙胺作为胺供体的转氨反应。通过计算机模拟，确定WT-VfTA活性位点中的W57、R415和L417残基是突变的热点位点。通过突变产生的三重变体（VfTA-3M）在长链醛的转氨反应中表现出比野生型更高的活性，获得了高达87%的伯胺产率。此外，添加的有机溶剂对酶的催化活性没有显著影响，并且通过将5%乙醇加入反应体系中进一步提高了伯胺的产率（表1，图2）。
为了使酶促转氨基化步骤与氢甲酰化步骤兼容，研究了在水相条件下进行氢甲酰化反应的可能性。虽然丙烯的工业氢甲酰化可以在水相中进行，但中长链烯烃在水中的不溶性使其应用困难。通过使用有机相与水相的两相体系进行氢甲酰化，获得了64%的产率。最终通过在有机溶剂中进行氢甲酰化，并将产物直接用于水相中的酶促转氨基化反应，成功实现了一锅两步法，伯胺产率分别为59%和60%，且没有副产物生成（表2）。
在研究适用于化学酶促顺序氢氨甲基化反应的烯烃范围时，我们评估了每种底物与一组酶的反应表现，以确定哪种酶与底物的配对能产生最高产率。对于中长链的直链烯烃，酶VfTA-3M/Q在庚醛、辛醛和壬醛的转氨基化中表现出最高产率，而WT-VfTA在己醛的反应中产率最高。含有醇基团的长链烯烃在转氨基化反应中也表现良好。此外，含有溴、酯、环烷基等官能团的烯烃均能够顺利反应生成伯胺，反应条件具有较好的官能团耐受性（图表1）。
通过构建能够循环利用转氨酶所需的胺供体的生物催化级联反应，可以将烯烃直接转化为伯胺，使用的原料包括铵盐、一氧化碳、氢气和葡萄糖作为最终还原剂。通过配对转氨酶与丙氨酸脱氢酶和葡萄糖脱氢酶，可以再生丙氨酸和NADPH。该级联反应实现了较低产率的伯胺生成，并尝试将顺序氢氨甲基化转化为一锅串联过程。利用不同胺供体进行反应，成功避免了仲胺副产物的生成，最终在温和条件下实现了中等产率的线性伯胺选择性生成（方案1，表3）。
总之，本研究开发了一种通过顺序过渡金属催化氢甲酰化和酶催化转氨反应高度线性和一级选择性合成胺的方法。顺序方法避免了二级和三级胺以及支链烷基胺的形成。进一步证明了该方法的广泛底物范围以及将这种转化与生物催化级联结合的可行性，从而能够使用原料化学品对简单烯烃进行氢氨甲基化。还报告了串联工艺的开发进展，这些结果表明化学酶促方法如何导致所需产品的选择性形成，预计相关方法将能够以高选择性发生其他类型的化学转化。
作者信息及链接：
John F. Hartwig：https://hartwig.cchem.berkeley.edu
研究方向：发现、开发和理解新的过渡金属催化反应
文章信息：A Chemoenzymatic Hydroaminomethylation Strategy for the Selective Synthesis of Linear Primary Amines from Olefins by Sequential and Tandem Processes
文章链接：https://doi.org/10.1021/acscatal.4c03770
