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upadacitinib能否成为肛周瘘管性克罗恩病治疗的新选择？本研究深入剖析其疗效与安全性
克罗恩病（CD）是一种慢性免疫介导的胃肠道疾病，瘘管发生在多达 50% 的患者中，是 CD 最难治疗的表现之一。肛周瘘管性 CD 是一种侵袭性 CD 表型，其特征是直肠或肛管与邻近组织之间的连接异常，估计患病率为 18%-32%，现有治疗手段效果有限，导致患者生活质量大幅下降，并带来沉重的医疗经济负担。克罗恩病肛瘘的症状包括肛周疼痛、脓肿、脓性分泌物流出以及大便失禁等，对患者的生活质量和心理状况造成极大的影响。Upadacitinib是一种选择性JAK抑制剂，具有口服方便、起效迅速的特点，已被批准用于治疗中度至重度活动性CD。通过阻断炎症因子信号传导，调节免疫反应，促进组织修复，改善临床症状。2024 ECCO克罗恩病指南推荐将Upadacitinib作为中度至重度CD的诱导疗法（强烈推荐；高质量证据)；推荐Upadacitinib作为中度至重度CD的维持疗法（强烈推荐；中等质量证据）。以往研究显示upadacitinib在CD患者中具有良好的诱导和维持疗效，但针对肛周瘘管的特定研究较少。![]()
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本研究为3期随机、双盲、安慰剂对照试验，分为诱导期（12周）和维持期（52周），采用多中心设计以确保数据广泛代表性。患者筛选标准：入选患者需满足活动性肛周瘘管CD、至少1个引流性瘘管、病程≥3个月且常规治疗效果不佳等条件。分层因素包括基线瘘管数量、生物制剂使用史及合并用药情况。诱导试验（U-EXCEL和U-EXCEED）样本量：共1021名患者参与了诱导试验；其中143名(14.0%)患者在基线时有瘘管；安慰剂组：47名患者；Upadacitinib 45 mg组：96名患者。肛周瘘管患者样本量：128名患者有肛周瘘管；安慰剂组：42名患者（89.4%）；Upadacitinib 45 mg组：86名患者（89.6%）。维持试验（U-ENDURE）样本量：98名在诱导基线时有瘘管的患者被重新随机分配：安慰剂组：32名患者；Upadacitinib 15 mg组：38名患者；Upadacitinib 30 mg组：28名患者。引流性瘘管患者样本量：诱导试验中，66名患者有引流性瘘管；维持试验中，46名患者在开始时有引流性瘘管。诱导期（12周）按2:1比例随机分配至Upadacitinib 45mg组与安慰剂组；维持期（52周）则按1:1:1比例随机分配至Upadacitinib 15mg组、30mg组及安慰剂组。![]()
1、诱导阶段结果（U-EXCEL和U-EXCEED试验）：
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图 1 在诱导试验的第 12 周和维持试验的第 52 周，肛周引流瘘管的引流消退、肛周外瘘管开口的闭合以及任何瘘管的外部开口的闭合。误差线表示 95% 置信区间。Δ 表示与安慰剂 （PBO） 的百分比差异 （95% CI）。![]()
在诱导试验第 12 周实现关键临床和内窥镜结果，APS腹痛评分；CDAI克罗恩病活动指数；CI置信区间；FCP粪便钙卫蛋白；hs-CRP高敏C反应蛋白；IBDQ炎症性肠病问卷；PBO安慰剂；SES-CD克罗恩病的简单内窥镜评分；SF大便频率；UPA乌帕替尼。
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维持试验第 52 周的关键临床和内窥镜结果的实现，APS腹痛评分；CDAI克罗恩病活动指数；CI置信区间；FCP粪便钙卫蛋白；hs-CRP高敏C反应蛋白；IBDQ炎症性肠病问卷；PBO安慰剂；SES-CD克罗恩病的简单内窥镜评分；SF大便频率；UPA乌帕替尼。1）瘘管引流消退：第12周时，Upadacitinib 45 mg组达到46.9%，而安慰剂组为17.0%，差异具有统计学显著性（p<0.001）。2） 外部开口闭合：第12周时，Upadacitinib 45 mg组达到40.6%，安慰剂组为14.9%，差异同样具有统计学显著性（p<0.001）。瘘管引流消退和外部开口闭合的显著改善表明Upadacitinib能有效治疗瘘管症状。3）临床缓解：第12周时，Upadacitinib 45 mg组达到39.6%，安慰剂组为6.4%，差异显著（p<0.001）。4）内窥镜反应：第12周时，Upadacitinib 45 mg组达到35.4%，安慰剂组为4.3%，差异显著（p<0.001）。高达近40%的临床缓解率和35%以上的内窥镜反应率表明，Upadacitinib不仅改善了症状，还可能促进了黏膜愈合。1）瘘管引流消退：第52周时，Upadacitinib 15 mg组达到55.6%，30 mg组达到61.1%，安慰剂组为22.2%，虽然数值上有明显差异，但未达到统计学显著性。2）外部开口闭合：第52周时，Upadacitinib 15 mg组达到50.0%，30 mg组达到55.6%，安慰剂组为22.2%，同样，差异未达到统计学显著性。虽然瘘管引流消退和外部开口闭合的数据未达到统计学显著性，但仍显示出明显的数值优势，未达到统计学显著性可能是由于样本量较小（98名患者分配到3个组），而非药物缺乏效果。
3）临床缓解：第52周时，Upadacitinib 15 mg组达到57.9%，30 mg组达到64.3%，安慰剂组为31.3%，Upadacitinib 30 mg组与安慰剂组相比达到统计学显著性（p<0.05）。4）内窥镜反应：第52周时，Upadacitinib 15 mg组达到52.6%，30 mg组达到60.7%，安慰剂组为21.9%，两个剂量组与安慰剂组相比均达到统计学显著性（p<0.05）。内窥镜反应的持续改善表明Upadacitinib可能具有长期维持黏膜愈合的潜力。
使用IBDQ评分评估，Upadacitinib治疗组在诱导和维持阶段均显示出显著改善，第12周时，Upadacitinib 45 mg组IBDQ评分改善54.9分，安慰剂组为9.3分，第52周时，Upadacitinib 15 mg和30 mg组均保持了IBDQ评分的改善。IBDQ评分的显著改善表明Upadacitinib不仅改善了临床症状，还提高了患者的整体生活质量，评分改善的持续性表明这种生活质量的提升可以长期维持，这一结果对于慢性疾病患者尤为重要，因直接关系到患者的日常功能和心理健康。
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诱导试验期间的 AE 总结，AE不良事件；PBO安慰剂；UPA乌帕替尼。![]()
维护试用期间的 AE总结，AE不良事件；PBO安慰剂；PY患者年；UPA乌帕替尼。瘘管患者中的不良事件发生率与整体研究人群相似，诱导阶段，严重不良事件在Upadacitinib 45 mg组为3.1%，安慰剂组为6.4%；维持阶段，严重不良事件在Upadacitinib 15 mg组为7.9%，30 mg组为3.6%，安慰剂组为9.4%，没有报告新的安全性问题。Upadacitinib的安全性概况与整体研究人群相似，没有发现特定于瘘管患者的新安全性问题。在某些情况下，Upadacitinib组的严重不良事件发生率甚至低于安慰剂组，这是一个积极的安全性信号。然而，仍需要更长期的随访和更大样本量的研究来确认这些安全性发现。
Upadacitinib治疗组显示出C反应蛋白（CRP）和粪便钙卫蛋白水平的显著降低，这种改善在诱导阶段就开始显现，并在维持阶段持续。CRP和粪便钙卫蛋白水平的降低表明Upadacitinib能有效减少全身和局部炎症。这些生物标志物的改善与临床和内窥镜结果一致，进一步支持了Upadacitinib的疗效。生物标志物的持续改善暗示Upadacitinib可能具有长期控制疾病活动性的潜力。![]()
Upadacitinib具有快速起效、维持效果好、口服便利及不良反应可控等优势。作为首个针对瘘管的JAK抑制剂研究，提供了完整的长期数据，并评估了多个剂量梯度。适用于常规治疗效果不佳、生物制剂失败及需要长期维持治疗的患者。建议根据患者特征严格筛选适应症，合理选择剂量，诱导期可使用高剂量，维持期可选择较低剂量，还需定期监测与关注不良反应，并制定长期随访计划。Upadacitinib在肛周瘘管性CD治疗中显示出显著疗效，安全性特征尚可，为难治性患者提供了新的治疗选择。但需进一步积累长期数据，优化治疗方案，探索联合策略，并建立预测模型以指导个体化治疗。
