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粪菌移植
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1. 什么是粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation,FMT）？
FMT是将健康人粪便中的功能菌群通过一定方式移植到患者的肠道内，以调节肠道菌群失衡，重建具有正常功能的肠道微生态系统，达到对肠内、肠外疾病的治疗或辅助治疗作用。
人类利用粪菌治病有着悠久的历史，《肘后备急方》《本草纲目》等书籍都有记载。然而，这种方法存在安全隐患，同时也对患者、医生的心理承受力和接受度带来巨大挑战。随着现代医学的发展，利用科技手段提取粪菌、配合多种手段使菌液直达病所，避免经口途径，提高了患者接受度及依从性，也大大降低了不良事件的发生率，使越来越多的患者从FMT中获益。
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FMT可用于哪些疾病的治疗？
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包括：感染、肠道疾病、肝脏疾病、神经心理学、代谢疾病、肿瘤、血液系统疾病和其他疾病等（见下图），主要归结为三大类：即急性炎症（CDI等）、慢性炎症（UC、CD等）和慢性低度炎症（2型糖尿病、NAFLD、肥胖等）。总的来说，就是涉及炎症及免疫的、与肠道菌群存在相关性的疾病。
从全球趋势看，FMT治疗获益最多的疾病便是感染和肠道疾病（见下图）：
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FMT方法
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①供体筛选
分异体供体和自体供体两种，异体供体可满足一对多的治疗需求，同时显示出更好的临床疗效，因而更常被采用。2019年《洗涤菌群移植方法学南京共识》提出了FMT供者筛查指南，包括问卷筛查、访谈筛查、实验室筛查和监测筛查。
②粪便微生物群的制备
分手工FMT和洗涤菌群移植（Washed Microbiota Transplantation, WMT）。WMT基于自动净化系统和洗涤过程，是FMT的新改进方法，比手工的FMT更安全、更精确、质量更可控。未消化的食物残渣、真菌、寄生虫卵和一些小颗粒可以通过微过滤系统去除，接下来的洗涤过程洗出了一些细菌碎片、代谢物、可溶性分子和蛋白质，这些物理洗涤过程有助于降低FMT相关不良事件发生率。有研究显示，WMT可显著减少中性粒细胞的浸润及毒性作用，将FMT不良事件发生率降低70%以上。
③输送方式
胃镜引导下、鼻肠营养管或经造瘘口的粪菌移植，微生物胶囊，灌肠，回肠/结肠途径经内镜肠道植管术（Transendoopic Enteral Tubing, TET）输送菌群等。
其中结肠TET是最安全的、不良事件发生率最低的方式。其特点是无痛苦、可重复、可随时拔除，符合生理逻辑、人性；可逆行显像，为诊断和支持治疗决策转换提供帮助；同时还可全结肠重复给药，使菌群移植常规治疗成为可能。
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FMT治疗策略
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单次FMT 多次FMT（≥2） FMT联合常规药物治疗
一项至2014到2021年共纳入259例UC患者的真实世界队列研究显示，70.7%的患者在WMT治疗1个月后获得临床反应，其中35.5%的患者得到临床缓解；63.4%的患者接受了一个以上疗程的WMT治疗，其中38.8%的患者在WMT治疗6个月后达到临床缓解。从第一个疗程到临床缓解的中位时间为4个月。其中45例接受≥2个疗程WMT的患者临床反应维持时间显著长于接受单疗程WMT的患者（见下图，p＜0.001）
同样，在活动性CD患者的研究也表明，首次FMT治疗后4周，74.6%的患者获得临床缓解，8.7%的患者症状得到改善，HBI评分明显低于治疗前，且在接受第二次FMT前，患者的HBI评分仍低于第一次FMT前的基线评分（见下图a）；首次FMT的临床反应维持中位时间为125天，而第二次FMT维持临床反应的中位时间延长至176.5天（见下图b），且未观察到与FMT相关的严重不良事件。
此外，针对一些难治性重度UC患者，已有IBD中心将WMT作为UC的抢救治疗方法，但必须采用“WMT+常规药物（皮质类固醇、环孢素等）”的模式进行治疗，一般在WMT初始疗程后3个月停止使用常规药物。
因此，可考虑将反复间歇WMT作为IBD的长期治疗策略，现有数据显示，患者应在首次FMT治疗后4个月内接受第二个疗程FMT，但现有数据限于小样本量、单中心研究，存在一定局限性，如何优化WMT的频率和间隔等仍需进一步的研究以供临床决策。
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经济效益
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一项WMT和生物制剂治疗IBD的成本价值对比研究显示（见下图），WMT单药治疗与IFX的成本交点位于0.52年，WMT联合美沙拉嗪与IFX的成本交点位于首次WMT后的0.85年（p＜0.001）。换句话说，随着时间推移（＞1年），IFX标准治疗的成本远超过WMT单药治疗和联合治疗的成本。与IFX相比，WMT可能是IBD患者获得长期维持和节省医疗费用的良好途径。
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FMT技术要求
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粪菌样本的采集与处理应在国家批准的医院内部洁净实验室实施，治疗应由在医院注册的执业医师决策和执行。我国粪菌移植国家标准以及相关管理措施正在逐步建立、健全，其作为一种合法医疗疗法，还需要医院伦理批准。
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[参考文献]
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[2] Yun Wang, Bota Cui, Faming Zhang.Refractory ulcerative colitis stabilized by interval washed microbiota transplantation: less is more. Cur Med Res Opin.2022.
[3] Zhang F, et al. Comparison between washed microbiota transplantation and infliximab: Medical cost during long-term management in patients with inflammatory bowel disease. J Chin Med Assoc. 2022.
[4] 温泉,张发明.粪菌移植新方法：洗涤菌群移植.
[5] Zhang F, et al. Washed microbiota transplantation vs. Manual fecal microbiota transplantation: clinical findings, animal studies and in vitro screening. Protein & Cell.2020.
[6] Zhang F, et al. Timing for the second fecal microbiota transplantation to maintain the long-term benefit from the first treatment for Crohn’s disease. Microbiology and Biotechnology,2019.
[7] Zhang F, et al. Older patients benefit more from sequential courses of washed microbiota transplantation than younger population with ulcerative colitis. Gastroenterology, 2023.
姚芳
浙江中医药大学附属杭州市中医院消化科 主治医师
以第一作者发表SCI论文1篇
感谢姚芳医师为本科普供稿
END
审核：张发明
整理：王旭泽
编辑：张铭秀
素材来源：张发明教授课件分享
